دوره 12، شماره 11 - ( بهمن 1397 )
جلد 12 شماره 11 صفحات 22-10 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Jafari-Sfidvajani S, Ahangari R, Hozoori M, Mozaffari-Khosravi H, Fallahzadeh H. The Effect of Vitamin D Supplementation on Anthropometric Indices and Total Testosterone in Women with Polycystic Ovary Syndrome Treated with Low Calorie Diet: A Randomized Clinical Trial. Qom Univ Med Sci J 2019; 12 (11) :10-22
URL: http://journal.muq.ac.ir/article-1-1794-fa.html
URL: http://journal.muq.ac.ir/article-1-1794-fa.html
جعفری-اسفیدواجانی سمیرا، آهنگری رقیه، حضوری محمد، مظفری-خسروی حسن، فلاح زاده حسین، نجارزاده آزاده. تأثیر مکمل ویتامین D بر شاخص‌های آنتروپومتریک و توتال تستوسترون در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک تحت درمان با رژیم کم‌کالری: کارآزمایی بالینی تصادفی‌شده. مجله دانشگاه علوم پزشکی قم. 1397; 12 (11) :10-22
سمیرا جعفری-اسفیدواجانی1 
، رقیه آهنگری2 ، محمد حضوری1 ، حسن مظفری-خسروی1 ، حسین فلاح زاده3 ، آزاده نجارزاده* 4
، رقیه آهنگری2 ، محمد حضوری1 ، حسن مظفری-خسروی1 ، حسین فلاح زاده3 ، آزاده نجارزاده* 4
1- گروه تغذیه، دانشکده بهداشت، دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد
2- گروه زنان و زایمان، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی قم
3- گروه تحقیقات اپیدمیولوژی و پیشگیری از بیماری‌های غیرواگیر، دانشکده بهداشت، دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد
4- گروه تحقیقات اپیدمیولوژی و پیشگیری از بیماری‌های غیرواگیر، دانشکده بهداشت، دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی ،azadehnajarzadeh@gmail.com
2- گروه زنان و زایمان، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی قم
3- گروه تحقیقات اپیدمیولوژی و پیشگیری از بیماری‌های غیرواگیر، دانشکده بهداشت، دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد
4- گروه تحقیقات اپیدمیولوژی و پیشگیری از بیماری‌های غیرواگیر، دانشکده بهداشت، دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی ،
متن کامل [PDF 1053 kb]
(1520 دریافت)
| چکیده (HTML) (6076 مشاهده)
متن کامل: (3438 مشاهده)
مقدمه
سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS)، شایع‌ترین اختلال آندوکرینی زنان با شیوع تقریبی ۱۵-7% می‌باشد (3-1). این سندرم با ظهور 2 تا ۳ علائم زیر تشخیص داده میشود:
۱۰-5% وزن، ریسک فاکتورهای بیماری قلبی - عروقی، دیابت نوع ۲، پارامترهای اندوکرینی و تولیدمثلی را کاهش میدهد (9). بنابراین، تغییر سبک زندگی می‌تواند در بهبود پروفایل آندروژن مؤثر باشد و به‌عنوان اولین راهکار درمانی در بیماران PCOS توصیه میشود (10). افزایش وزن خود منجر به مقاومت به انسولین شده و می‌تواند ازجمله دلایل هایپرآندروژنیسم محسوب گردد (11،12). سطح تستوسترون آزاد در افراد چاق مبتلا به PCOS نیز به‌علت کاهش گلوبین باندشونده به هورمون‌های جنسی (SHBG) افزایش می‌یابد (13،14). از طرف دیگر، انسولین ساخت SHBG را در کبد مهار کرده و از این طریق هایپرانسولینمیا مستقیماً سبب افزایش ترشح تستوسترون از تخمدان میشود (11،16,15). در سال‌های اخیر وضعیت سرمی ویتامین D نیز به‌عنوان یکی از فاکتورهای مرتبط با PCOS در نظر گرفته شده است (17). کمبود ویتامین D در زنان مبتلا به PCOS و چاق، شیوع بالایی دارد؛ زیرا تجمع ویتامین D در بافت چربی، دسترسی به آن را کاهش میدهد (12،18،19). در مطالعات بسیاری، ارتباط بین سطوح سرمی ناکافی ۲۵ هیدروکسی ویتامین D و اختلالات اندوکرین گزارش شده است (12) (21-19). عملکرد بیولوژیکی ویتامین D از طریق رسپتورهای ویتامین D که در بافت اسکلتی، غدد پاراتیروئید و تخمدان بیان می‌شوند، صورت می‌گیرد (26-22). تاکنون در مطالعه‌ای به بررسی اثر مکمل ویتامین D و رژیم کاهش وزن با هم بر روی سطوح توتال تستوسترون در مبتلایان به PCOS پرداخته نشده است؛ بنابراین این مطالعه با هدف بررسی اثر مکمل ویتامین D و رژیم کاهش وزن بر روی شاخص‌های آنتروپومتریک و سطوح توتال تستوسترون در بیماران مبتلا به PCOS با کمبود ویتامین D انجام شد.
روش بررسی
این مطالعه کارآزمایی بالینی تصادفی کنترل‌شده دو سوکور، از فروردین‌ماه تا اسفندماه سال ۱۳۹۵ بر روی بیماران مراجعه‌کننده به درمانگاه زنان زایشگاه ایزدی قم انجام شد. حجم نمونه براساس مطالعات پیشین (27)، با در نظر گرفتن کاهش میانگین توتال تستوتسترون به مقدار ۱۲/۰ نانومول برلیتر، توان آزمون۸۰%، سطح معنی‌داری ۰۵/۰ و انحراف معیار برابر ۱۵/۰، در هرگروه ۲۵ نفر محاسبه گردید و با احتساب ۲۰% ریزش، ۳۰ نفر در نظر گرفته شد.
معیارهای ورود به مطالعه شامل: داشتن سن بین ۴۰-20 سال، ابتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (براساس معیارهای روتردام و اختلال در سیکل جنسی به‌صورت الیگومنوره یا آمنوره)، کمبود ویتامین D (سطح سرمی ۲۵ هیدروکسی ویتامین D کمتر از ۲۰ نانوگرم برمیلی‌لیتر)، عدم استفاده از مکمل ویتامین D و رژیم کاهش وزن، مصرف نکردن قرص‌های خوراکی پیشگیری از بارداری و سایر داروهای هورمونی مؤثر بر سطوح توتال تستوسترون در طول سه ماه گذشته بود.
در ابتدا دریافت رژیمی، شاخص‌های آنتروپومتریک، سطح سرمی ویتامین D و توتال تستوسترون، سطح فعالیت فیزیکی و میزان مواجهه با نور خورشید، پس از ۱۲ هفته مداخله اندازه‌گیری شد. مطالعه حاضر توسط کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد تأیید و به تصویب رسید. همچنین از تمامی افراد رضایت‌نامه کتبی آگاهانه اخذ گردید.
افراد مورد بررسی با استفاد از جدول اعداد تصادفی در دو گروه مداخله و کنترل قرار گرفتند. گروه مداخله پرل ویتامین D را با دوز ۵۰۰۰۰ واحد در هفته همراه با رژیم کاهش وزن و گروه کنترل هفته‌ای یک عدد پلاسبو را همراه با رژیم کاهش وزن، به مدت ۱۲ هفته دریافت کردند. پلاسبو حاوی پارافین و از نظر ظاهری کاملاً شبیه ویتامین D بود که هر دو از شرکت داروسازی زهراوی (تبریز - ایران) تهیه شدند. افراد مورد بررسی و محقق، اطلاعی از تخصیص گروه‌ها نداشتند. پلاسبو و ویتامین D توسط شرکت سازنده کدگذاری شده بود. به‌منظور پنهان‌سازی اختصاص افراد به گروه‌ها، از پاکت‌های دربسته (حاوی کد گروه تخصیص‌یافته هر فرد همراه با درج شماره فرد بر روی پاکت) استفاده گردید. چهار عدد مکمل در طی هر ویزیت ماهانه به افراد داده شد و جهت یادآوری مصرف مکمل، یک جدول زمان‌بندی‌شده طراحی گردید. ارزیابی مصرف مکمل با شمارش پرل‌های باقیمانده و با حذف شرکت‌کنندگانی که بیش از ۳۰% از مکمل‌ها را مصرف نکرده بودند؛ صورت گرفت.
انرژی مورد نیاز روزانه افراد با استفاده از فرمول هریس بندیکت:
(سن برحسب سال) ۷/۴- (قد برحسب سانتی‌متر)۸/۱+ (وزن برحسب کیلوگرم) ۶/۹+۶۵۵ = انرژی متابولیسم پایه در زنان
(28) و سطح فعالیت فیزیکی آنها محاسبه شد.
و به طور متوسط ۵۰۰ کیلوکالری از آن کسر گردید. توزیع درشت‌مغذی‌ها (شامل کربوهیدرات ۵۵%، پروتئین ۱۵% و چربی۳۰%) در هر دو گروه به‌طور یکسان انجام شد. جهت ارزیابی رژیم غذایی، افراد دریافت غذایی ۳ روز خود را (۲ روز در طول هفته و یک‌روز تعطیل) در پرسشنامه یادآمد خوراک ۲۴ساعته یادداشت کردند. آنالیز پرسشنامه مذکور به کمک نرم‌افزار Nutritionist نسخه 4 انجام شد. قد افراد با استفاده از متر نواری در وضعیت ایستاده در کنار دیوار، بدون کفش (با دقت ۱/۰ سانتی‌متر) و وزن با حداقل لباس، بدون کفش و با استفاده از ترازوی دیجیتالی کالیبره‌شده با دقت ۱/۰ کیلوگرم(model BF511; Omron, Japan) اندازه‌گیری شد. شاخص توده‌بدنی نیز با استفاده از تقسیم وزن (کیلوگرم) به مجذور قد (متر) محاسبه گردید. دور کمر به‌صورت کمترین شعاع در فاصله ناف تا انتهای استخوان جناغ به‌صورت عرضی و دور باسن با بزرگترین قطر در ناحیه باسن به‌طور عرضی با دقت ۵/۰ سانتی‌متر، در شرایط ایستاده اندازه‌گیری شد. درصد توده چربی و بدون چربی با دستگاه BIA (model BF511; Omron, Japan) تخمین زده شد. سطح فعالیت فیزیکی افراد با استفاده از فرمت کوتاه‌شده پرسشنامه بین‌المللی فعالیت فیزیکی (IPAQ) دارای روایی و پایایی، به‌صورت خلاصه‌ای از مجموعه فعالیت فیزیکی افراد (29) در طول یک‌هفته اخیر محاسبه گردید. همچنین از شرکت‌کنندگان خواسته شد سطح فعالیت فیزیکی خود را در طول مطالعه تغییر ندهند. میزان مواجهه هفتگی افراد با نور خورشید در طول سه ماه گذشته (تعداد ساعاتی که افراد در طول روزهای هفته، آخر هفته و در محل کار در معرض مواجهه مستقیم نور خورشید بودند) نیز با استفاده از پرسشنامه اندازه‌گیری، محاسبه و ثبت گردید. ۱۰ میلی‌لیتر خون سیاهرگی پس از ۱۲-۱۰ ساعت ناشتا بودن در اولین مراجعه و پس از ۱۲ هفته جمع‌آوری شد. ﻧﻤﻮﻧﻪ ﺧﻮﻥ ﺩﺭ ﺯﻧﺎﻥ ﺩﭼﺎﺭ ﺁﻣﻨﻮﺭﻩ بهﺻﻮﺭﺕ ﺗﺼﺎﺩﻓﻲ ﻭ ﺩﺭ ﺯﻧﺎﻧﻲﻛﻪ ﻗﺎﻋﺪﻩ ﻣﻲﺷﺪﻧﺪ ﺑﻴﻦ ﺭﻭﺯﻫﺎﻱ دوم تا چهارم ﻗﺎﻋﺪﮔﻲ گرفته شد. جهت جداسازی سرم، نمونه‌ها در دمای اتاق با ۲۵۰۰ دور در دقیقه به مدت ۵ دقیقه سانتریفوژ شدند و سرم حاصل در دمای ۴۰- درجه سانتیگراد نگهداری شد. سطح سرمی ۲۵ هیدروکسی ویتامین D با استفاده از کیت Euroimmun ( ساخت کشور آلمان) و توتال تستوسترون با استفاده از کیت DiaMetra (ساخت کشور ایتالیا) با روش ELISA، به ترتیب با دقت ۶۷/۰ و ۱/۰ نانوگرم برمیلی‌لیتر اندازه‌گیری شد.
داده‌ها با استفاده از نرم‌افزارSPSS نسخه 16، آزمون آماری کلموگروف- اسمیرونف (جهت نرمالیتی توزیع داده‌ها)، آزمون تی زوجی (جهت بررسی تفاوت درون‌گروهی)، آزمون ویلکاکسون (برای داده‌های غیرنرمال)، آزمون تی مستقل (به‌منظور بررسی تفاوت بین‌گروهی) و آزمون من‌ویتنی (به ترتیب برای داده‌های نرمال و غیرنرمال) آنالیز شدند. از آنجایی که تعدادی از داده‌ها توزیع غیرنرمال داشتند، تبدیل لگاریتمی صورت گرفت و جهت بررسی تفاوت و تغییرات سطح توتال تستوسترون و شاخص‌های آنتروپومتریک، از آنالیز کوواریانس با تعدیل اثر مقادیر اولیه داده‌ها، تغییرات وزن و چربی بدن استفاده شد. داده‌ها به‌صورت میانگین ± انحراف معیار و داده‌های غیرنرمال به‌صورت میانه و IQR بیان شدند.
یافته‌ها
در این بررسی، 54 نفر ( ۲۸ نفر در گروه کنترل و ۲۶ نفر در گروه مداخله)، دوره مطالعه را کامل کردند (شکل). درمان در همه افراد انجام و هیچ عارضه خاصی گزارش نشد. از نظر میانگین سن، فعالیت فیزیکی و مواجهه با نور خورشید، تفاوتی بین دو گروه مشاهده نگردید (جدول شماره 1).
جدول شماره ۱: مقایسه مقادیر ابتدایی شاخص‌ها در دو گروه
⁎ داده‌ها به صورت میانگین ± انحراف معیار بیان شدند. p معنی‌داری بین گروه‌ها با آزمون (تی مستقل).
⁎⁎ داده‌ها به‌صورت میانه و IQR بیان شدند.p معنی‌داری بین گروه‌ها با آزمون من‌ویتنی.
آنالیز توتال تستوسترون با لگاریتم صورت گرفت.
در پایان مداخله، دریافت رژیمی انرژی، کربوهیدرات، چربی و کلسترول، به‌طور معنی‌داری در هر دو گروه در مقایسه با ابتدای مطالعه کاهش یافت، اما تفاوت بین دو گروه از نظر آماری معنی‌دار نبود. علاوه بر این، دریافت ویتامین D نیز در هر دو گروه افزایش داشت (۰۰۱/۰p<)، بدون اینکه تفاوتی بین دو گروه مشاهده گردد (جدول شماره ۲).
جدول شماره ۲: مقایسه انرژی و مواد مغذی دریافتی شرکت‌کنندگان در طول مطالعه
⁎ داده‌ها به‌صورت میانگین±انحراف معیار بیان شدند.
pvalue£ داخل گروه با آزمون تی زوجی، pvalue† بین گروه‌ها در ابتدا و انتها مطالعه با آزمون تی مستقل.
⁎⁎ داده‌ها به صورت میانه و IQR بیان شدند.
pvalue£ داخل گروه با آزمون Wilcoxon tests، pvalue† بین گروه‌ها در ابتدا و انتها مطالعه با آزمون من‌ویتنی.
آنالیز داده‌های مربوط به پروتئین دریافتی، کالری دریافتی از پروتئین و چربی با استفاده از لگاریتم انجام شد.
در پایان مطالعه، تمامی شاخص‌های آنتروپومتریک ازجمله وزن، شاخص توده‌بدنی، دور کمر، دور باسن، نسبت دور کمر به باسن و درصد توده چربی به‌طور معنی‌داری در هر دو گروه کاهش یافت، اما تفاوت بین دو گروه معنی‌دار نبود (جدول شماره ۳).
پس از مداخله، سطح سرمی ۲۵ هیدروکسی ویتامین D به‌طور معنی‌داری در هر دو گروه افزایش یافت، اما میزان افزایش در گروه مداخله به‌طور معنی‌داری بیشتر از گروه کنترل بود (۰۰۱/۰p<، جدول شماره ۳). میانگین افزایش در گروه ویتامینD برابر با ۵/۲۷ نانوگرم برمیلی‌لیتر و در گروه پلاسبو برابر با ۳۸/۱۰نانوگرم برمیلی‌لیتر بود (۰۰۱/۰<p) (جدول شماره ۴). اگرچه میانگین سطح توتال تستوسترون در گروه مداخله از ۳۷/۰±۷/۰ به ۱۶/±۵۴/۰نانوگرم برمیلی‌لیتر کاهش یافت، اما این کاهش از نظر آماری معنی‌دار نبود ( جدول شماره ۳)
جدول شماره ۳: مقایسه شاخص‌های آنتروپومتریک، ترکیب بدن و شاخص‌های آزمایشگاهی در هرگروه و بین دو گروه پس از مداخله
داده‌ها به‌صورت میانگین ± انحراف معیار بیان شدند.
pa داخل گروه با آزمون،(paired sample t test). pb بین گروه‌ها با آزمون (independent t test).
⁎⁎ داده‌ها به‌صورت میانه و IQR بیان شدند. pa داخل گروه با آزمون (Wilcoxon tests).
p£ بین گروه‌ها با آزمون (ANCOVA) ادجاست‌شده براساس داده‌های اولیه، تغییرات وزن و چربی بدن.
آنالیز داده‌های مربوط به BMI و به توتال تستوسترون با استفاده از لگاریتم انجام شد.
جدول شماره ۴: مقایسه تغییرات شاخص‌های آزمایشگاهی و آنتروپومتریک بین گروه‌ها در طول مطالعه
داده‌ها به‌صورت میانگین ± انحراف معیار بیان شدند.
p بین گروه‌ها با آزمون آنوا ادجاست شده براساس داده‌های اولیه، تغییرات وزن و چربی بدن.
بحث
این مطالعه، اولین کارآزمایی بالینی انجام‌شده جهت بررسی اثر مکمل ویتامین D و رژیم کم‌کالری بر روی تستوسترون در زنان چاق مبتلا به PCOS بود. نتایج نشان داد استفاده از مکمل خوراکی ویتامین D با دوز ۵۰۰۰۰ واحد در هفته و رژیم کاهش وزن می‌تواند در کاهش وزن، نمایه توده‌بدنی، دور کمر، دور باسن، نسبت دور کمر و باسن و درصد توده چربی در افراد مبتلا به PCOS مؤثر باشد، اگرچه تأثیری بر سطح تستوسترون تام ندارد.
افزایش چاقی در جامعه پیامدهایی همانند اختلال در سیکل جنسی و ناباروری را به‌خصوص در زنان مبتلا بهPCOS به همراه داشته است (31-30). همچنین چاقی منجر به ایجاد یک اختلال پیچیده بین غده هیپوفیز، پانکراس و تخمدان میشود که در پی آن الگوی ترشح هورمون‌ها نیز تغییر می‌کند (32)، و ارتباط مستقیمی بین شدت عوارض بالینی، متابولیکی و شاخص توده‌بدنی در افرادCOS وجود دارد (33). زنان چاق مبتلا به PCOS همراه با چاقی شکمی، در معرض خطر افزایش مقاومت به انسولین قرار دارند (34). مکانیسم‌هایی همچون اختلال در عملکرد انسولین (35) و سلول‌های ß پانکراس (36)، افزایش ترشح انسولین در پاسخ به دریافت رژیمی (37) و کاهش برداشت انسولین در کبد (38) منجر به مقاومت به انسولین در بیماران PCOS میشود. از طرفی، کاهش وزن همراه با کاهش مقاومت به انسولین، تأثیر مفیدی بر تولیدمثل و شرایط متابولیک در بیماران PCOS مبتلا به اضافه وزن دارد و رژیم کاهش وزن نیز می‌تواند منجر به کاهش فعالیت آنزیم P450c17a در نتیجه کاهش تولید آندروژن‌ها ازجمله تستوسترون در تخمدان شود (39). علاوه براین، تولید لپتین با کم‌شدن وزن، کاهش می‌یابد و درپی آن کنترل نورواندوکرین بر روی ترشح استروئیدهای تخمدان غیرفعال میگردد (40). کاهش انرژی دریافتی و کاهش وزن بر روی فاکتورهای رشد شبه‌انسولین و پروتئین باندشونده به آنها نیز تأثیر می‌گذارد (41). بنابراین، در نتیجه کاهش سطح انسولین در طول محدودیت دریافت انرژی، سطح IGF باندینگ پروتئین ۱ افزایش می‌یابد (42). همچنین ارتباط معکوسی بین سطح سرمی آدیپونکتین و شدت مقاومت به انسولین وجود دارد (44-43) و در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، سطوح آدیپونکتین کاهش و لپتین افزایش می‌یابد (45،46). بنابراین، رژیم کاهش وزن و فعالیت فیزیکی، در بهبود پروفایل آندروژن ازجمله تستوسترون مؤثر است و می‌توان آن را به‌عنوان اولین راهکار درمانی به بیماران PCOS توصیه کرد (10). رژیم غذایی با محدودیت انرژی همراه با کاهش شاخص آندروژن آزاد، توتال تستوسترون و تستوسترون آزاد و افزایش گلوبین باندشده به هورمون‌های جنسی (SHBG)، منجر به کاهش هایپرآندروژنیسم، القای تخمک‌گذاری و باروری میشود (42). بنابراین، کاهش وزن معمولاً با کاهش آندروژن، انسولین و بهبود علائم بالینی در زنان چاق مبتلا به PCOS همراه است (39،47،48). اگرچه کاهش وزن اثرات مفیدی در درمان PCOS دارد، اما ترکیب یک رژیم غذایی ایده‌آل هنوز مشخص نیست (49). در مطالعات زیادی به بررسی اثر رژیم غذایی در بهبود PCOS پرداخته شده که نتایج برخی از آنها با یافته‌های مطالعه حاضر همسو و برخی متفاوت است. در مطالعه Marsh، تفاوتی در میزان کاهش وزن، توده چربی و بهبود پروفایل آندروژن در بیمارانPCOS تحت درمان با رژیم کم‌کالری با نمایه گلایسمی پایین و رژیم کاهش وزن متداول مشاهده نشد (50)، و احتمالاً به‌علت اینکه شرکت‌کنندگان قادر نبودند ۷% از وزن اولیه خود را از دست بدهند، سطح سرمی توتال تستوسترون تغییری نکرده بود. در مطالعه Moran و همکاران نیز تفاوتی در وزن، توده چربی، پروفایل آندروژن و مقاومت به انسولین بین دو گروه از بیماران PCOS دریافت‌کننده رژیم کاهش وزن پر پروتئین یا کم پروتئین مشاهده نشد که نشان میدهد با توجه به کاهش سطح انسولین در طول محدودیت انرژی در کوتاه‌مدت (به‌طور مثال پس از ۴ هفته مداخله) و افزایش سطح IGF باندینگ پروتئین ۱ که در پی آن خود منجر به کاهش IGF-I آزاد شده و از این طریق ساخت آندروژن‌ها را کاهش میدهد (42)، درمقابل کاهش وزن در مدت زمان طولانی، تأثیری بر روی IGFها و ناقلین پروتئینی آنها ندارد و احتمالاً دوره طولانی این مداخله باعث عدم تأثیر رژیم غذایی بر سطح توتال تستوسترون میشود، اما درمقابل در مطالعه انجام‌شده توسط Azadi-Yazdi و همکاران (51)، رژیم کاهش وزن DASH در مقایسه با رژیم کاهش وزن متداول، شاخص‌های آنتروپومتریک و پروفایل آندروژن را به‌طور معنی‌داری بهبود بخشید.
با در نظر گرفتن اینکه میزان کلسیم دریافتی از طریق رژیم DASH تقریباً ۵/۱ برابر رژیم عادی است، و کلسیم نقش بسیار مهمی در تکامل فولیکول‌ها و تخمک‌گذاری دارد؛ علاوه بر این، کلسیم و ویتامین D می‌توانند آندروژن‌ها را در سلول‌های گرانولا تخمدان به استروژن تبدیل کنند و وضعیت هایپرآندروژنیسم را بهبود بخشند؛ می‌توان نتیجه گرفت احتمالاً ترکیب غذایی متفاوت رژیم DASH در مقایسه با رژیم کاهش وزن، سطح توتال تستوسترون و سایر آندروژن‌ها را بهبود بخشیده است. همچنین با توجه به مطالعات می‌توان احتمال داد ترکیب رژیم کاهش وزن استفاده‌شده در مطالعه حاضر در هر دو گروه یکسان بوده و تغییرات شاخص‌های آنتروپومتریک و توتال تستوسترون نیز بین دو گروه مشابه بوده است. علاوه بر این، اگر پارامترهای مورد نظر پس از 4 هفته اندازه‌گیری می‌شد، احتمال داشت تحت تأثیر IGFها، پروتئین‌های ناقل آنها به‌طور معنی‌داری بهبود یابند.
نتایج مطالعات دیگر که اثر رژیم و مکمل ویتامین D را با هم بر روی گروه‌های هدف دیگر بررسی کرده‌اند نیز با یافته‌های مطالعه حاضر همخوانی دارد؛ به‌عنوان مثال می‌توان به مطالعه انجام‌شده توسط Mason و همکاران (52) اشاره کرد. در این مطالعات هیچ تفاوتی در میزان وزن، توده چربی و پروفایل آندروژن در زنان یائسه چاق و مبتلا به کمبود ویتامین D گزارش نشده است.
علت احتمالی که منجر به عدم تأثیر مکمل ویتامین D بر شاخص‌های آنتروپومتریک و تستوسترون شده است، می‌تواند وجود رابطه دوز-پاسخ باشد؛ به‌گونه‌ای که نتایج آنالیز براساس میزان افزایش سطح سرمی ویتامین D نشان داد افرادی‌که ذخایر ویتامین D آنها به‌طور کامل بازسازی شده است نسبت به افرادی‌که افزایش جزئی در سطح سرمی ویتامینD دارند، دارای کاهش وزن معنی‌داری بوده که در پی آن سطح سرمی SHBG و تستوسترون نیز به ترتیب افزایش و کاهش می‌یابد. علاوه بر این، نتیجه مطالعه انجام شده توسط امیری لروند و همکاران (53)، بهبودی در کاهش وزن، درصد چربی، مقاومت به انسولین و سطح آنزیم‌های کبدی در مبتلایان به کبد چرب غیرالکلی که رژیم کاهش وزن و مکمل ویتامین D یا پلاسبو دریافت می‌کردند، نشان نداد. این نتایج احتمالاً به این دلیل بوده که همه افراد تحت درمان با رژیم کاهش وزن قرار داشته‌اند و شاخص‌های آنتروپومتریک در هر دو گروه به میزان یکسان کاهش یافته است. از آنجایی که، ویتامین D یک ویتامین محلول در چربی بوده و بافت چربی به‌عنوان اولین جایگاه تجمع و ذخایر ویتامین D درنظر گرفته میشود، لذا سطح سرمی آن در افراد چاق کاهش می‌یابد؛ هرچند هنوز مقادیر سطح سرمی ویتامین D حساس به تغییر، در نتیجه کاهش وزن مشخص نشده است، اما با کاهش وزن و بافت‌های چربی، ویتامین D آزاد میگردد (58-54). همچنین با توجه به افزایش سطح سرمی ویتامین D در گروه پلاسبو در این مطالعه، ممکن است آزادسازی ویتامین D از بافت چربی، سبب افزایش سطح سرمی آن شده باشد، و مکمل D نتوانسته تفاوت معنی‌داری در کاهش پروفایل آندروژن بین دو گروه ایجاد کند. از طرفی، با در نظر گرفتن عدم انجام آنالیز دوز - پاسخ به دلیل حجم کم نمونه، بهبود معنی‌داری در گروه مداخله نسبت به گروه کنترل مشاهده نشد؛ در نتیجه در افرادی‌که به میزان بیشتری کاهش وزن داشتند یا سطح سرمی ویتامین D آنان به میزان بیشتری افزایش یافته بود، بهبود بیشتری در سطح توتال تستوسترون آنها مشاهده گردید؛ البته در ابتدای مطالعه میانگین سطح سرمی توتال تستوسترون بیماران با مقادیر نرمال آن، تفاوت جزئی داشت. در واقع، با توجه به اینکه شدت هایپرآندروژنیسم در بیماران مورد مطالعه زیاد نبود، مکمل ویتامین D نیز کاهش معنی‌داری در تستوسترون ایجاد نکرد. در مطالعه حاضر هیچ داده‌ای مبنی بر تأثیر مستقیم و معنی‌دار مکمل ویتامین D بر روی توتال تستوسترون یافت نشد. نتایج مطالعه پایلوت انجام‌شده توسط Selimoglu و همکاران نیز کاهش معنی‌داری در میانگین توتال تستوسترون در نتیجه مصرف تنها یک مکمل ویتامین D (با دوز ۳۰۰۰۰۰ واحد در طول ۳ هفته) در بیماران مبتلا بهPCOS نشان نداد (59)، که عدم مشاهده نتیجه احتمالاً به‌علت حجم کم نمونه و دوره کوتاه مداخله بوده است. Bonakdaran و همکاران نیز پس از مقایسه اثر مکمل ویتامین D با پلاسبو و متفورمین در ۵۳ بیمار مبتلا بهPCOS ، تفاوت معنی‌داری در کاهش تستوسترون بین سه گروه مشاهده نکردند (60). با توجه به اینکه در این مطالعه مکمل ویتامین D کاهشی در مقاومت به انسولین ایجاد نکرد؛ ممکن است عدم تغییر تستوسترون نیز به‌علت عدم بهبود مقاومت به انسولین بوده است.
نتایج برخی مطالعات با یافته‌های مطالعه حاضر همخوانی داشت (61،62). در مطالعه انجام‌شده توسط Garg و همکاران (63) مکمل ویتامین D توانست میانگین توتال تستوسترون را پس از ۶ ماه در مقایسه با ابتدای مطالعه در گروه مداخله کاهش دهد. احتمالاً واسطه‌های ۲۵ و ۱ دی‌هیدروکسی ویتامین D3 در سلول‌های گرانولا تخمدان، مشتقات آندروژن ازجمله تستوسترون را به استروژن تبدیل کرده‌اند؛ بنابراین ویتامین D از این طریق توانسته سطح آندروژن‌ها و استروژن را در بیمارانPCOS به سطح نرمال برساند.
ازجمله محدودیت‌های مطالعه حاضر می‌توان به عدم انجام آنالیزها براساس میزان کاهش وزن و مقدار افزایش سطح ویتامین D اشاره کرد. از آنجایی که بیماران در هر دو گروه، رژیم کاهش وزن دریافت کردند، اثر مستقل ویتامین D بر پروفایل آندروژن قابل‌اندازه گیری نبود.
نتیجه‌گیری
نتایج مطالعه حاضر نشان داد مکمل یاری ویتامین D همراه با رژیم کاهش وزن به مدت ۱۲ هفته در زنان چاق و یا دارای اضافه وزن مبتلا به PCOS، برخی فاکتورهای آنتروپومتری را کاهش میدهد؛ اگرچه در مقایسه با گروه دریافت‌کننده رژیم معنی‌دار نیست. مکمل ویتامین D نیز تأثیری بر میانگین توتال تستوسترون ندارد؛ لذا پیشنهاد میگردد مطالعات کارآزمایی بالینی با دوره مداخله طولانی‌تر و حجم نمونه بیشتر انجام شود.
تشکر و قدردانی
بدین وسیله از تمامی بیماران شرکت‌کننده در این مطالعه، همچنین معاونت پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد تشکر کرده و از خداوند منان برای آنها سلامتی و موفقیت روزافزون را خواهانیم. این مطالعه به‌عنوان بخشی از پایان‌نامه کارشناسی ارشد در دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد انجام شد.
سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS)، شایع‌ترین اختلال آندوکرینی زنان با شیوع تقریبی ۱۵-7% می‌باشد (3-1). این سندرم با ظهور 2 تا ۳ علائم زیر تشخیص داده میشود:
- اختلال در عملکرد تخمدان که به‌صورت الیگومنوره یا آمنوره بروز می‌کند؛ 2- علائم بالینی یا بیوشیمیایی هایپرآندروژنیسم و 3- وجود کیست‌های ریز متعدد در تخمدان (4).
۱۰-5% وزن، ریسک فاکتورهای بیماری قلبی - عروقی، دیابت نوع ۲، پارامترهای اندوکرینی و تولیدمثلی را کاهش میدهد (9). بنابراین، تغییر سبک زندگی می‌تواند در بهبود پروفایل آندروژن مؤثر باشد و به‌عنوان اولین راهکار درمانی در بیماران PCOS توصیه میشود (10). افزایش وزن خود منجر به مقاومت به انسولین شده و می‌تواند ازجمله دلایل هایپرآندروژنیسم محسوب گردد (11،12). سطح تستوسترون آزاد در افراد چاق مبتلا به PCOS نیز به‌علت کاهش گلوبین باندشونده به هورمون‌های جنسی (SHBG) افزایش می‌یابد (13،14). از طرف دیگر، انسولین ساخت SHBG را در کبد مهار کرده و از این طریق هایپرانسولینمیا مستقیماً سبب افزایش ترشح تستوسترون از تخمدان میشود (11،16,15). در سال‌های اخیر وضعیت سرمی ویتامین D نیز به‌عنوان یکی از فاکتورهای مرتبط با PCOS در نظر گرفته شده است (17). کمبود ویتامین D در زنان مبتلا به PCOS و چاق، شیوع بالایی دارد؛ زیرا تجمع ویتامین D در بافت چربی، دسترسی به آن را کاهش میدهد (12،18،19). در مطالعات بسیاری، ارتباط بین سطوح سرمی ناکافی ۲۵ هیدروکسی ویتامین D و اختلالات اندوکرین گزارش شده است (12) (21-19). عملکرد بیولوژیکی ویتامین D از طریق رسپتورهای ویتامین D که در بافت اسکلتی، غدد پاراتیروئید و تخمدان بیان می‌شوند، صورت می‌گیرد (26-22). تاکنون در مطالعه‌ای به بررسی اثر مکمل ویتامین D و رژیم کاهش وزن با هم بر روی سطوح توتال تستوسترون در مبتلایان به PCOS پرداخته نشده است؛ بنابراین این مطالعه با هدف بررسی اثر مکمل ویتامین D و رژیم کاهش وزن بر روی شاخص‌های آنتروپومتریک و سطوح توتال تستوسترون در بیماران مبتلا به PCOS با کمبود ویتامین D انجام شد.
روش بررسی
این مطالعه کارآزمایی بالینی تصادفی کنترل‌شده دو سوکور، از فروردین‌ماه تا اسفندماه سال ۱۳۹۵ بر روی بیماران مراجعه‌کننده به درمانگاه زنان زایشگاه ایزدی قم انجام شد. حجم نمونه براساس مطالعات پیشین (27)، با در نظر گرفتن کاهش میانگین توتال تستوتسترون به مقدار ۱۲/۰ نانومول برلیتر، توان آزمون۸۰%، سطح معنی‌داری ۰۵/۰ و انحراف معیار برابر ۱۵/۰، در هرگروه ۲۵ نفر محاسبه گردید و با احتساب ۲۰% ریزش، ۳۰ نفر در نظر گرفته شد.
معیارهای ورود به مطالعه شامل: داشتن سن بین ۴۰-20 سال، ابتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (براساس معیارهای روتردام و اختلال در سیکل جنسی به‌صورت الیگومنوره یا آمنوره)، کمبود ویتامین D (سطح سرمی ۲۵ هیدروکسی ویتامین D کمتر از ۲۰ نانوگرم برمیلی‌لیتر)، عدم استفاده از مکمل ویتامین D و رژیم کاهش وزن، مصرف نکردن قرص‌های خوراکی پیشگیری از بارداری و سایر داروهای هورمونی مؤثر بر سطوح توتال تستوسترون در طول سه ماه گذشته بود.
در ابتدا دریافت رژیمی، شاخص‌های آنتروپومتریک، سطح سرمی ویتامین D و توتال تستوسترون، سطح فعالیت فیزیکی و میزان مواجهه با نور خورشید، پس از ۱۲ هفته مداخله اندازه‌گیری شد. مطالعه حاضر توسط کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد تأیید و به تصویب رسید. همچنین از تمامی افراد رضایت‌نامه کتبی آگاهانه اخذ گردید.
افراد مورد بررسی با استفاد از جدول اعداد تصادفی در دو گروه مداخله و کنترل قرار گرفتند. گروه مداخله پرل ویتامین D را با دوز ۵۰۰۰۰ واحد در هفته همراه با رژیم کاهش وزن و گروه کنترل هفته‌ای یک عدد پلاسبو را همراه با رژیم کاهش وزن، به مدت ۱۲ هفته دریافت کردند. پلاسبو حاوی پارافین و از نظر ظاهری کاملاً شبیه ویتامین D بود که هر دو از شرکت داروسازی زهراوی (تبریز - ایران) تهیه شدند. افراد مورد بررسی و محقق، اطلاعی از تخصیص گروه‌ها نداشتند. پلاسبو و ویتامین D توسط شرکت سازنده کدگذاری شده بود. به‌منظور پنهان‌سازی اختصاص افراد به گروه‌ها، از پاکت‌های دربسته (حاوی کد گروه تخصیص‌یافته هر فرد همراه با درج شماره فرد بر روی پاکت) استفاده گردید. چهار عدد مکمل در طی هر ویزیت ماهانه به افراد داده شد و جهت یادآوری مصرف مکمل، یک جدول زمان‌بندی‌شده طراحی گردید. ارزیابی مصرف مکمل با شمارش پرل‌های باقیمانده و با حذف شرکت‌کنندگانی که بیش از ۳۰% از مکمل‌ها را مصرف نکرده بودند؛ صورت گرفت.
انرژی مورد نیاز روزانه افراد با استفاده از فرمول هریس بندیکت:
(سن برحسب سال) ۷/۴- (قد برحسب سانتی‌متر)۸/۱+ (وزن برحسب کیلوگرم) ۶/۹+۶۵۵ = انرژی متابولیسم پایه در زنان
(28) و سطح فعالیت فیزیکی آنها محاسبه شد.
و به طور متوسط ۵۰۰ کیلوکالری از آن کسر گردید. توزیع درشت‌مغذی‌ها (شامل کربوهیدرات ۵۵%، پروتئین ۱۵% و چربی۳۰%) در هر دو گروه به‌طور یکسان انجام شد. جهت ارزیابی رژیم غذایی، افراد دریافت غذایی ۳ روز خود را (۲ روز در طول هفته و یک‌روز تعطیل) در پرسشنامه یادآمد خوراک ۲۴ساعته یادداشت کردند. آنالیز پرسشنامه مذکور به کمک نرم‌افزار Nutritionist نسخه 4 انجام شد. قد افراد با استفاده از متر نواری در وضعیت ایستاده در کنار دیوار، بدون کفش (با دقت ۱/۰ سانتی‌متر) و وزن با حداقل لباس، بدون کفش و با استفاده از ترازوی دیجیتالی کالیبره‌شده با دقت ۱/۰ کیلوگرم(model BF511; Omron, Japan) اندازه‌گیری شد. شاخص توده‌بدنی نیز با استفاده از تقسیم وزن (کیلوگرم) به مجذور قد (متر) محاسبه گردید. دور کمر به‌صورت کمترین شعاع در فاصله ناف تا انتهای استخوان جناغ به‌صورت عرضی و دور باسن با بزرگترین قطر در ناحیه باسن به‌طور عرضی با دقت ۵/۰ سانتی‌متر، در شرایط ایستاده اندازه‌گیری شد. درصد توده چربی و بدون چربی با دستگاه BIA (model BF511; Omron, Japan) تخمین زده شد. سطح فعالیت فیزیکی افراد با استفاده از فرمت کوتاه‌شده پرسشنامه بین‌المللی فعالیت فیزیکی (IPAQ) دارای روایی و پایایی، به‌صورت خلاصه‌ای از مجموعه فعالیت فیزیکی افراد (29) در طول یک‌هفته اخیر محاسبه گردید. همچنین از شرکت‌کنندگان خواسته شد سطح فعالیت فیزیکی خود را در طول مطالعه تغییر ندهند. میزان مواجهه هفتگی افراد با نور خورشید در طول سه ماه گذشته (تعداد ساعاتی که افراد در طول روزهای هفته، آخر هفته و در محل کار در معرض مواجهه مستقیم نور خورشید بودند) نیز با استفاده از پرسشنامه اندازه‌گیری، محاسبه و ثبت گردید. ۱۰ میلی‌لیتر خون سیاهرگی پس از ۱۲-۱۰ ساعت ناشتا بودن در اولین مراجعه و پس از ۱۲ هفته جمع‌آوری شد. ﻧﻤﻮﻧﻪ ﺧﻮﻥ ﺩﺭ ﺯﻧﺎﻥ ﺩﭼﺎﺭ ﺁﻣﻨﻮﺭﻩ بهﺻﻮﺭﺕ ﺗﺼﺎﺩﻓﻲ ﻭ ﺩﺭ ﺯﻧﺎﻧﻲﻛﻪ ﻗﺎﻋﺪﻩ ﻣﻲﺷﺪﻧﺪ ﺑﻴﻦ ﺭﻭﺯﻫﺎﻱ دوم تا چهارم ﻗﺎﻋﺪﮔﻲ گرفته شد. جهت جداسازی سرم، نمونه‌ها در دمای اتاق با ۲۵۰۰ دور در دقیقه به مدت ۵ دقیقه سانتریفوژ شدند و سرم حاصل در دمای ۴۰- درجه سانتیگراد نگهداری شد. سطح سرمی ۲۵ هیدروکسی ویتامین D با استفاده از کیت Euroimmun ( ساخت کشور آلمان) و توتال تستوسترون با استفاده از کیت DiaMetra (ساخت کشور ایتالیا) با روش ELISA، به ترتیب با دقت ۶۷/۰ و ۱/۰ نانوگرم برمیلی‌لیتر اندازه‌گیری شد.
داده‌ها با استفاده از نرم‌افزارSPSS نسخه 16، آزمون آماری کلموگروف- اسمیرونف (جهت نرمالیتی توزیع داده‌ها)، آزمون تی زوجی (جهت بررسی تفاوت درون‌گروهی)، آزمون ویلکاکسون (برای داده‌های غیرنرمال)، آزمون تی مستقل (به‌منظور بررسی تفاوت بین‌گروهی) و آزمون من‌ویتنی (به ترتیب برای داده‌های نرمال و غیرنرمال) آنالیز شدند. از آنجایی که تعدادی از داده‌ها توزیع غیرنرمال داشتند، تبدیل لگاریتمی صورت گرفت و جهت بررسی تفاوت و تغییرات سطح توتال تستوسترون و شاخص‌های آنتروپومتریک، از آنالیز کوواریانس با تعدیل اثر مقادیر اولیه داده‌ها، تغییرات وزن و چربی بدن استفاده شد. داده‌ها به‌صورت میانگین ± انحراف معیار و داده‌های غیرنرمال به‌صورت میانه و IQR بیان شدند.
یافته‌ها
در این بررسی، 54 نفر ( ۲۸ نفر در گروه کنترل و ۲۶ نفر در گروه مداخله)، دوره مطالعه را کامل کردند (شکل). درمان در همه افراد انجام و هیچ عارضه خاصی گزارش نشد. از نظر میانگین سن، فعالیت فیزیکی و مواجهه با نور خورشید، تفاوتی بین دو گروه مشاهده نگردید (جدول شماره 1).
۵نفر: داروی خاص
۸ نفر: بیماری خاص
۸ نفر : عدم کمبود ویتامین D
۱۲ نفر: رژیم کاهش وزن اخیرا
|
تخصیص تصادفی ۶۰ نفر
|
رژیم کاهش وزن و پلاسبو(۳۰ نفر)
|
رژیم کاهش وزن و مکمل ویتامین D (۳۰ نفر) |
یک‌نفر باردار
۳ نفر عدم ادامه رژیم
|
۲ نفر باردار
|
تکمیل مطالعه و آنالیز نهایی ۲۶ نفر
|
تکمیل مطالعه و آنالیز نهایی ۲۸ نفر
|
بررسی۹۳ نفر جهت ورود به مطالعه
|
شکل: پیگیری شرکت‌کنندگان
جدول شماره ۱: مقایسه مقادیر ابتدایی شاخص‌ها در دو گروه
| متغیر | گروه مداخله (۳۰ نفر) | گروه کنترل (۳۰ نفر) | pvalue |
| سن⁎(سال) | ۲۷/۶±۴۳/۲۸ | ۷/۵±۸۳/۲۷ | ۷/۰ |
| فعالیت فیزیکی⁎(دقیقه در هفته) | ۳۲۳۸±۲۱۷۱ | ۲۴۲۸±۱۸۱۱ | ۵۵/۰ |
| مواجهه با نور خورشید (ساعت در هفته) | ۳/۱±۵/۲ | ۳/۱±۲/۲ | ۵۸/۰ |
| وزن (کیلوگرم) | ۲۴/۱۳±۷۶/۸۱ | ۱۵/۱۳±۲۷/۸۳ | ۶۵/۰ |
| نمایه توده بدن (کیلوگرم برمترمربع) | ۹/۴±۱/۳۱ | ۹/۴±۶/۳۱ | ۶۷/۰ |
| دور کمر( سانتی‌متر) | ۱۳/۱۲±۵۶/۱۰۱ | ۶۴/۱۱±۹۸/۱۰۲ | ۶۴/۰ |
| دور باسن ( سانتی‌متر) | ۵/۸±۰۶/۱۱۱ | ۶/۱۰±۹/۱۱۳ | ۲۵/۰ |
| دور کمر/دور باسن⁎ | ۰۶/۰±۹/۰ | ۰۶/۰±۸۹/۰ | ۶/۰ |
| درصد توده چربی (کیلوگرم) | ۳۵/۵±۶۹/۴۴ | ۳۶/۴±۲/۴۶ | ۲۳/۰ |
| درصد توده بدون چربی (کیلوگرم) | ۲۸/۲±۹۹/۲۳ | ۹۳/۱±۲۶/۲۳ | ۱۹/۰ |
| توتال تستوسترون (نانوگرم برمیلی‌لیتر) | ۳۷/۰±۷/۰ | ۳۴/۰±۶/۰ | ۷۹/۰ |
| 25 هیدروکسی ویتامین D (نانوگرم برمیلی‌لیتر) | (۲۰-۷۵/۱۰)۵/۱۸ | (۲۰-۹)۱۷ | ۴/۰ |
⁎⁎ داده‌ها به‌صورت میانه و IQR بیان شدند.p معنی‌داری بین گروه‌ها با آزمون من‌ویتنی.
آنالیز توتال تستوسترون با لگاریتم صورت گرفت.
در پایان مداخله، دریافت رژیمی انرژی، کربوهیدرات، چربی و کلسترول، به‌طور معنی‌داری در هر دو گروه در مقایسه با ابتدای مطالعه کاهش یافت، اما تفاوت بین دو گروه از نظر آماری معنی‌دار نبود. علاوه بر این، دریافت ویتامین D نیز در هر دو گروه افزایش داشت (۰۰۱/۰p<)، بدون اینکه تفاوتی بین دو گروه مشاهده گردد (جدول شماره ۲).
جدول شماره ۲: مقایسه انرژی و مواد مغذی دریافتی شرکت‌کنندگان در طول مطالعه
| p | کنترل | مداخله | گروه‌ها متغیر |
|||||
| انتها | ابتدا | ابتدا )۳۰ نفر) | انتها(۲۸ نفر) | p | ابتدا (۳۰ نفر) | انتها (۲۶ نفر) | p | |
| ۱۴/۰ | ۳۴/۰ | ۸۵/۸۲۲±۳۷/۲۱۹۶ | ۴۴/۳۷۷±۷۵/۱۴۹۹ | ۰۰۱/۰ | ۷/۱۱۰۵±۰۲/۲۴۳۸ | ۹۶/۷۰۰±۵۵/۱۵۵۰ | ۰۰۱/۰> | انرژی دریافتی (کیلوکالری در روز)⁎ |
| ۲۹/۰ | ۸۴/۰ | ۲۲/۲۹±۴۳/۷۳ | ۰۴/۱۳±۶۵/۶۵ | ۱/۰ | ۶۸/۲۹±۲۲/۷۶ | ۴۶/۱۱±۰۵/۶۲ | ۱۷/۰ | پروتئین⁎(گرم در روز)⁎ |
| ۳۳/۰ | ۵۸/۰ | ۸۴/۷۷±۷۹/۲۶۲ | ۸/۳۶±۵/۱۹۸ | ۰۰۱/۰> | ۲۳/۱۰۶±۱۱/۲۷۶ | ۹۶/۵۰±۰۸/۱۸۷ | ۰۰۱/۰> | کربوهیدرات (گرم در روز)⁎ |
| ۶۷/۰ | ۹۷/۰ | ۵/۴۷±۸۷/۹۱ | ۱۵/۱۰±۴۶/۴۵ | ۰۰۱/۰> | ۹۷/۴۱±۲۶/۹۲ | ۰۴/۱۲±۲۱/۴۴ | ۰۰۱/۰> | چربی (گرم در روز)⁎⁎ |
| ۲۹/۰ | ۲۱/۰ | ۴۵/۱۲ ± ۸۲/۳۵ | ۴۴/۴ ± ۷/۲۹ | ۰۱/۰ | ۲۱/۱۱± ۶۸/۳۹ | ۲۸/۷ ± ۳۷/۳۱ | ۰۰۱/۰> | درصد کالری دریافتی از چربی⁎ |
| ۲۶/۰ | ۲۱/۰ | ۲۶/۱ ± ۲۴/۱۴ | ۸/۱ ± ۷۵/۱۷ | ۰۰۱/۰> | ۸۸/۱ ± ۷۹/۱۳ | ۲۳/۲ ± ۳۹/۱۸ | ۰۰۱/۰> | درصدکالری دریافتی ازپروتئین⁎ |
| ۱۸/۰ | ۲۱/۰ | ۸۷/۱۱ ± ۴۱/۵۱ | ۰۱/۳ ± ۰۶/۵۵ | ۰۹/۰ | ۶۲/۱۰ ± ۷۷/۴۷ | ۴۲/۶ ± ۳/۵۳ | ۰۰۱/۰> | درصد کالری دریافتی از کربوهیدرات⁎ |
| ۳۲/۰ | ۰۶/۰ | (۷۵/۲۰۳-۳۷/۱۱۹)۲/۱۵۱ | (۹۶/۱۵۳-۴۲/۱۰۵)۴۹/۱۲۵ | ۰۶/۰ | (۷۵/۲۰۳-۷۳/۱۴۲)۱۴/۲۰۰ | (۴۴/۱۷۳-۶/۱۱۵)۲۸/۱۳۰ | ۰۵/۰ | کلسترول (میلی‌گرم در روز) |
| ۸۵/۰ | ۹۵/۰ | (۴/۰-۰/۰)۰۵/۰ | (۶/۲-۲۹/۲)۳۹/۲ | ۰۰۱/۰> | (۰۶/۱-۰/۰)۰۵/۰ | (۶/۲-۲۹/۲)۳۹/۲ | ۰۰۱/۰> | ویتامین D (میکروگرم در روز) |
pvalue£ داخل گروه با آزمون تی زوجی، pvalue† بین گروه‌ها در ابتدا و انتها مطالعه با آزمون تی مستقل.
⁎⁎ داده‌ها به صورت میانه و IQR بیان شدند.
pvalue£ داخل گروه با آزمون Wilcoxon tests، pvalue† بین گروه‌ها در ابتدا و انتها مطالعه با آزمون من‌ویتنی.
آنالیز داده‌های مربوط به پروتئین دریافتی، کالری دریافتی از پروتئین و چربی با استفاده از لگاریتم انجام شد.
در پایان مطالعه، تمامی شاخص‌های آنتروپومتریک ازجمله وزن، شاخص توده‌بدنی، دور کمر، دور باسن، نسبت دور کمر به باسن و درصد توده چربی به‌طور معنی‌داری در هر دو گروه کاهش یافت، اما تفاوت بین دو گروه معنی‌دار نبود (جدول شماره ۳).
پس از مداخله، سطح سرمی ۲۵ هیدروکسی ویتامین D به‌طور معنی‌داری در هر دو گروه افزایش یافت، اما میزان افزایش در گروه مداخله به‌طور معنی‌داری بیشتر از گروه کنترل بود (۰۰۱/۰p<، جدول شماره ۳). میانگین افزایش در گروه ویتامینD برابر با ۵/۲۷ نانوگرم برمیلی‌لیتر و در گروه پلاسبو برابر با ۳۸/۱۰نانوگرم برمیلی‌لیتر بود (۰۰۱/۰<p) (جدول شماره ۴). اگرچه میانگین سطح توتال تستوسترون در گروه مداخله از ۳۷/۰±۷/۰ به ۱۶/±۵۴/۰نانوگرم برمیلی‌لیتر کاهش یافت، اما این کاهش از نظر آماری معنی‌دار نبود ( جدول شماره ۳)
جدول شماره ۳: مقایسه شاخص‌های آنتروپومتریک، ترکیب بدن و شاخص‌های آزمایشگاهی در هرگروه و بین دو گروه پس از مداخله
| گروه‌ها متغیر |
مداخله | کنترل | تفاوت بین دو گروه | |||||
| قبل (۳۰ نفر) | بعد (۲۶ نفر) | pa | قبل (۳۰ نفر) | بعد(۲۸ نفر) | pa | pb | ||
| وزن (کیلوگرم) |
۲/۱۳±۷۶/۸۱ | ۷/۱۳±۲۷/۷۹ | ۰۰۱ /۰> | ۱۵/۱۳±۲۷/ ۸۳ | ۲۶/۱۳±۷۴/۷۹ | ۰۰۱/۰> | 89/0 | |
| نمایه توده بدن (کیلوگرم برمترمربع) | ۹/۴±۱/۳۱ | ۲/۵±۰۱/۳۰ | ۰۰۱/۰> | ۹/۴±۶/۳۱ | ۰۳/۵±۵/۳۰ | ۰۰۱/۰> | ۸۵/۰ | |
| دور کمر ( سانتی‌متر) | ۱۳/۱۲ ± ۵۶/۱۰۱ | ۰۷/۱۱ ± ۰۳/۹۴ | ۰۰۱/۰> | ۶۴/۱۱±۹۸/۱۰۲ | ۱۴/۱۱±۸/۹۵ | ۰۰۱/۰> | ۵۲/۰ | |
| دور باسن ( سانتی‌متر) | ۵/۸ ۰۶±/۱۱۱ | ۳۸/۹ ± ۲۶/۱۰۸ | ۰۰۱/۰> | ۶/۱۰±۹/۱۱۳ | ۴۷/۱۰ ± ۷۸/۱۱۰ | ۰۰۱/۰> | ۳۵/۰ | |
| دور کمر/دور باسن |
۰۶/۰ ± ۹/۰ | ۰۷/۰ ± ۸۷/۰ | ۰۰۱/۰> | ۰۶/۰±۸۹/۰ | ۰۶/۰ ± ۸۶/۰ | ۰۰۱/۰> | ۷۳/۰ | |
| درصد توده چربی (کیلوگرم) | ۳۵/۵ ± ۶۹/۴۴ | ۵۱/۶ ± ۰۷/۴۴ | ۰۴/۰ | ۳۶/۴±۲/۴۶ | ۲۸/۵ ± ۹۶/۴۴ | ۰۳/۰ | ۵۸/۰ | |
| درصد توده بدون چربی (کیلوگرم) |
۲۸/۲ ± ۹۹/۲۳ | ۷۸/۲ ± ۰۱/۲۴ | ۸۵/۰ | ۹۳/۱ ±۲۶/۲۳ | ۳۱/۲ ± ۶۵/۲۳ | ۲۸/۰ | ۶/۰ | |
| ۲۵ هیدروکسی ویتامین D (نانوگرم برمیلی‌لیتر) | (75/10-۲۰)5/18 | (۳۴-25/53)69/42 | ۰۰۱/۰> | (۹-۲۰)۱۷ | (۱۸-۳۳)32/25 | ۰۰۱/۰> | £ ۰۰۱/۰ > | |
| توتال تستوسترون (نانوگرم برمیلی لیتر) | ۳۷/۰±۷/۰ | ۱۶/۰±۵۴/۰ | ۱۸/۰ | ۳۴/۰±۶/۰ | ۲۹/۰±۵۷/۰ | ۱۴/۰ | £ ۸۸/۰ | |
داده‌ها به‌صورت میانگین ± انحراف معیار بیان شدند.
pa داخل گروه با آزمون،(paired sample t test). pb بین گروه‌ها با آزمون (independent t test).
⁎⁎ داده‌ها به‌صورت میانه و IQR بیان شدند. pa داخل گروه با آزمون (Wilcoxon tests).
p£ بین گروه‌ها با آزمون (ANCOVA) ادجاست‌شده براساس داده‌های اولیه، تغییرات وزن و چربی بدن.
آنالیز داده‌های مربوط به BMI و به توتال تستوسترون با استفاده از لگاریتم انجام شد.
جدول شماره ۴: مقایسه تغییرات شاخص‌های آزمایشگاهی و آنتروپومتریک بین گروه‌ها در طول مطالعه
| گروه‌ها متغیر |
مداخله (۳۰ نفر) | کنترل (۳۰ نفر) | pvalue |
| تغییرات وزن (کیلوگرم) | ۷۵/۲±۰۶/۳- | ۵۵/۲±۹۹/۲- | ۲۴/۰ |
| تغییرات نمایه توده‌بدنی (کیلوگرم برمترمربع) | ۰۳/۱±۱۵/۱- | ۰۰/۱±۱۴/۱- | ۹۵/۰ |
| تغییرات دور کمر (سانتی‌متر) | ۹۳/۴±۱۱/۶- | ۶۸/۵±۶۷/۵- | ۸۳/۰ |
| تغییرات دور باسن (سانتی‌متر) | ۴۳/۲±۳/۳- | ۲۱/۳ ±۲۸/۳- | ۹۸/۰ |
| تغییرات دور کمر/ دور باسن | ۰۳/۰±۰۳/۰- | ۰۳/۰±۰۲/۰- | ۶۸/۰ |
| تغییرات درصد توده چربی (کیلوگرم) | ۰۲/۲ ± ۸۴/۰- | ۴۸/۲±۰۳/۱- | ۶۹/۰ |
| تغییرات درصد توده بدون چربی (کیلوگرم) | ۰۴/۱±۰۳/۰ | ۵۴/۱±۳۱/۰ | ۴/۰ |
| تغییرات توتال تستوسترون (نانوگرم برمیلی‌لیتر) | ۴/۰±۱۵/۰- | ۳/۰±۰۸/۰- | ۲۴/۰ |
| 25تغییرات هیدروکسی ویتامین D (نانوگرم برمیلی‌لیتر) | ۲۱/۱۳±۵/۲۷ | ۰۴/۸±۳۸/۱۰ | ۰۰۱/۰> |
p بین گروه‌ها با آزمون آنوا ادجاست شده براساس داده‌های اولیه، تغییرات وزن و چربی بدن.
بحث
این مطالعه، اولین کارآزمایی بالینی انجام‌شده جهت بررسی اثر مکمل ویتامین D و رژیم کم‌کالری بر روی تستوسترون در زنان چاق مبتلا به PCOS بود. نتایج نشان داد استفاده از مکمل خوراکی ویتامین D با دوز ۵۰۰۰۰ واحد در هفته و رژیم کاهش وزن می‌تواند در کاهش وزن، نمایه توده‌بدنی، دور کمر، دور باسن، نسبت دور کمر و باسن و درصد توده چربی در افراد مبتلا به PCOS مؤثر باشد، اگرچه تأثیری بر سطح تستوسترون تام ندارد.
افزایش چاقی در جامعه پیامدهایی همانند اختلال در سیکل جنسی و ناباروری را به‌خصوص در زنان مبتلا بهPCOS به همراه داشته است (31-30). همچنین چاقی منجر به ایجاد یک اختلال پیچیده بین غده هیپوفیز، پانکراس و تخمدان میشود که در پی آن الگوی ترشح هورمون‌ها نیز تغییر می‌کند (32)، و ارتباط مستقیمی بین شدت عوارض بالینی، متابولیکی و شاخص توده‌بدنی در افرادCOS وجود دارد (33). زنان چاق مبتلا به PCOS همراه با چاقی شکمی، در معرض خطر افزایش مقاومت به انسولین قرار دارند (34). مکانیسم‌هایی همچون اختلال در عملکرد انسولین (35) و سلول‌های ß پانکراس (36)، افزایش ترشح انسولین در پاسخ به دریافت رژیمی (37) و کاهش برداشت انسولین در کبد (38) منجر به مقاومت به انسولین در بیماران PCOS میشود. از طرفی، کاهش وزن همراه با کاهش مقاومت به انسولین، تأثیر مفیدی بر تولیدمثل و شرایط متابولیک در بیماران PCOS مبتلا به اضافه وزن دارد و رژیم کاهش وزن نیز می‌تواند منجر به کاهش فعالیت آنزیم P450c17a در نتیجه کاهش تولید آندروژن‌ها ازجمله تستوسترون در تخمدان شود (39). علاوه براین، تولید لپتین با کم‌شدن وزن، کاهش می‌یابد و درپی آن کنترل نورواندوکرین بر روی ترشح استروئیدهای تخمدان غیرفعال میگردد (40). کاهش انرژی دریافتی و کاهش وزن بر روی فاکتورهای رشد شبه‌انسولین و پروتئین باندشونده به آنها نیز تأثیر می‌گذارد (41). بنابراین، در نتیجه کاهش سطح انسولین در طول محدودیت دریافت انرژی، سطح IGF باندینگ پروتئین ۱ افزایش می‌یابد (42). همچنین ارتباط معکوسی بین سطح سرمی آدیپونکتین و شدت مقاومت به انسولین وجود دارد (44-43) و در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، سطوح آدیپونکتین کاهش و لپتین افزایش می‌یابد (45،46). بنابراین، رژیم کاهش وزن و فعالیت فیزیکی، در بهبود پروفایل آندروژن ازجمله تستوسترون مؤثر است و می‌توان آن را به‌عنوان اولین راهکار درمانی به بیماران PCOS توصیه کرد (10). رژیم غذایی با محدودیت انرژی همراه با کاهش شاخص آندروژن آزاد، توتال تستوسترون و تستوسترون آزاد و افزایش گلوبین باندشده به هورمون‌های جنسی (SHBG)، منجر به کاهش هایپرآندروژنیسم، القای تخمک‌گذاری و باروری میشود (42). بنابراین، کاهش وزن معمولاً با کاهش آندروژن، انسولین و بهبود علائم بالینی در زنان چاق مبتلا به PCOS همراه است (39،47،48). اگرچه کاهش وزن اثرات مفیدی در درمان PCOS دارد، اما ترکیب یک رژیم غذایی ایده‌آل هنوز مشخص نیست (49). در مطالعات زیادی به بررسی اثر رژیم غذایی در بهبود PCOS پرداخته شده که نتایج برخی از آنها با یافته‌های مطالعه حاضر همسو و برخی متفاوت است. در مطالعه Marsh، تفاوتی در میزان کاهش وزن، توده چربی و بهبود پروفایل آندروژن در بیمارانPCOS تحت درمان با رژیم کم‌کالری با نمایه گلایسمی پایین و رژیم کاهش وزن متداول مشاهده نشد (50)، و احتمالاً به‌علت اینکه شرکت‌کنندگان قادر نبودند ۷% از وزن اولیه خود را از دست بدهند، سطح سرمی توتال تستوسترون تغییری نکرده بود. در مطالعه Moran و همکاران نیز تفاوتی در وزن، توده چربی، پروفایل آندروژن و مقاومت به انسولین بین دو گروه از بیماران PCOS دریافت‌کننده رژیم کاهش وزن پر پروتئین یا کم پروتئین مشاهده نشد که نشان میدهد با توجه به کاهش سطح انسولین در طول محدودیت انرژی در کوتاه‌مدت (به‌طور مثال پس از ۴ هفته مداخله) و افزایش سطح IGF باندینگ پروتئین ۱ که در پی آن خود منجر به کاهش IGF-I آزاد شده و از این طریق ساخت آندروژن‌ها را کاهش میدهد (42)، درمقابل کاهش وزن در مدت زمان طولانی، تأثیری بر روی IGFها و ناقلین پروتئینی آنها ندارد و احتمالاً دوره طولانی این مداخله باعث عدم تأثیر رژیم غذایی بر سطح توتال تستوسترون میشود، اما درمقابل در مطالعه انجام‌شده توسط Azadi-Yazdi و همکاران (51)، رژیم کاهش وزن DASH در مقایسه با رژیم کاهش وزن متداول، شاخص‌های آنتروپومتریک و پروفایل آندروژن را به‌طور معنی‌داری بهبود بخشید.
با در نظر گرفتن اینکه میزان کلسیم دریافتی از طریق رژیم DASH تقریباً ۵/۱ برابر رژیم عادی است، و کلسیم نقش بسیار مهمی در تکامل فولیکول‌ها و تخمک‌گذاری دارد؛ علاوه بر این، کلسیم و ویتامین D می‌توانند آندروژن‌ها را در سلول‌های گرانولا تخمدان به استروژن تبدیل کنند و وضعیت هایپرآندروژنیسم را بهبود بخشند؛ می‌توان نتیجه گرفت احتمالاً ترکیب غذایی متفاوت رژیم DASH در مقایسه با رژیم کاهش وزن، سطح توتال تستوسترون و سایر آندروژن‌ها را بهبود بخشیده است. همچنین با توجه به مطالعات می‌توان احتمال داد ترکیب رژیم کاهش وزن استفاده‌شده در مطالعه حاضر در هر دو گروه یکسان بوده و تغییرات شاخص‌های آنتروپومتریک و توتال تستوسترون نیز بین دو گروه مشابه بوده است. علاوه بر این، اگر پارامترهای مورد نظر پس از 4 هفته اندازه‌گیری می‌شد، احتمال داشت تحت تأثیر IGFها، پروتئین‌های ناقل آنها به‌طور معنی‌داری بهبود یابند.
نتایج مطالعات دیگر که اثر رژیم و مکمل ویتامین D را با هم بر روی گروه‌های هدف دیگر بررسی کرده‌اند نیز با یافته‌های مطالعه حاضر همخوانی دارد؛ به‌عنوان مثال می‌توان به مطالعه انجام‌شده توسط Mason و همکاران (52) اشاره کرد. در این مطالعات هیچ تفاوتی در میزان وزن، توده چربی و پروفایل آندروژن در زنان یائسه چاق و مبتلا به کمبود ویتامین D گزارش نشده است.
علت احتمالی که منجر به عدم تأثیر مکمل ویتامین D بر شاخص‌های آنتروپومتریک و تستوسترون شده است، می‌تواند وجود رابطه دوز-پاسخ باشد؛ به‌گونه‌ای که نتایج آنالیز براساس میزان افزایش سطح سرمی ویتامین D نشان داد افرادی‌که ذخایر ویتامین D آنها به‌طور کامل بازسازی شده است نسبت به افرادی‌که افزایش جزئی در سطح سرمی ویتامینD دارند، دارای کاهش وزن معنی‌داری بوده که در پی آن سطح سرمی SHBG و تستوسترون نیز به ترتیب افزایش و کاهش می‌یابد. علاوه بر این، نتیجه مطالعه انجام شده توسط امیری لروند و همکاران (53)، بهبودی در کاهش وزن، درصد چربی، مقاومت به انسولین و سطح آنزیم‌های کبدی در مبتلایان به کبد چرب غیرالکلی که رژیم کاهش وزن و مکمل ویتامین D یا پلاسبو دریافت می‌کردند، نشان نداد. این نتایج احتمالاً به این دلیل بوده که همه افراد تحت درمان با رژیم کاهش وزن قرار داشته‌اند و شاخص‌های آنتروپومتریک در هر دو گروه به میزان یکسان کاهش یافته است. از آنجایی که، ویتامین D یک ویتامین محلول در چربی بوده و بافت چربی به‌عنوان اولین جایگاه تجمع و ذخایر ویتامین D درنظر گرفته میشود، لذا سطح سرمی آن در افراد چاق کاهش می‌یابد؛ هرچند هنوز مقادیر سطح سرمی ویتامین D حساس به تغییر، در نتیجه کاهش وزن مشخص نشده است، اما با کاهش وزن و بافت‌های چربی، ویتامین D آزاد میگردد (58-54). همچنین با توجه به افزایش سطح سرمی ویتامین D در گروه پلاسبو در این مطالعه، ممکن است آزادسازی ویتامین D از بافت چربی، سبب افزایش سطح سرمی آن شده باشد، و مکمل D نتوانسته تفاوت معنی‌داری در کاهش پروفایل آندروژن بین دو گروه ایجاد کند. از طرفی، با در نظر گرفتن عدم انجام آنالیز دوز - پاسخ به دلیل حجم کم نمونه، بهبود معنی‌داری در گروه مداخله نسبت به گروه کنترل مشاهده نشد؛ در نتیجه در افرادی‌که به میزان بیشتری کاهش وزن داشتند یا سطح سرمی ویتامین D آنان به میزان بیشتری افزایش یافته بود، بهبود بیشتری در سطح توتال تستوسترون آنها مشاهده گردید؛ البته در ابتدای مطالعه میانگین سطح سرمی توتال تستوسترون بیماران با مقادیر نرمال آن، تفاوت جزئی داشت. در واقع، با توجه به اینکه شدت هایپرآندروژنیسم در بیماران مورد مطالعه زیاد نبود، مکمل ویتامین D نیز کاهش معنی‌داری در تستوسترون ایجاد نکرد. در مطالعه حاضر هیچ داده‌ای مبنی بر تأثیر مستقیم و معنی‌دار مکمل ویتامین D بر روی توتال تستوسترون یافت نشد. نتایج مطالعه پایلوت انجام‌شده توسط Selimoglu و همکاران نیز کاهش معنی‌داری در میانگین توتال تستوسترون در نتیجه مصرف تنها یک مکمل ویتامین D (با دوز ۳۰۰۰۰۰ واحد در طول ۳ هفته) در بیماران مبتلا بهPCOS نشان نداد (59)، که عدم مشاهده نتیجه احتمالاً به‌علت حجم کم نمونه و دوره کوتاه مداخله بوده است. Bonakdaran و همکاران نیز پس از مقایسه اثر مکمل ویتامین D با پلاسبو و متفورمین در ۵۳ بیمار مبتلا بهPCOS ، تفاوت معنی‌داری در کاهش تستوسترون بین سه گروه مشاهده نکردند (60). با توجه به اینکه در این مطالعه مکمل ویتامین D کاهشی در مقاومت به انسولین ایجاد نکرد؛ ممکن است عدم تغییر تستوسترون نیز به‌علت عدم بهبود مقاومت به انسولین بوده است.
نتایج برخی مطالعات با یافته‌های مطالعه حاضر همخوانی داشت (61،62). در مطالعه انجام‌شده توسط Garg و همکاران (63) مکمل ویتامین D توانست میانگین توتال تستوسترون را پس از ۶ ماه در مقایسه با ابتدای مطالعه در گروه مداخله کاهش دهد. احتمالاً واسطه‌های ۲۵ و ۱ دی‌هیدروکسی ویتامین D3 در سلول‌های گرانولا تخمدان، مشتقات آندروژن ازجمله تستوسترون را به استروژن تبدیل کرده‌اند؛ بنابراین ویتامین D از این طریق توانسته سطح آندروژن‌ها و استروژن را در بیمارانPCOS به سطح نرمال برساند.
ازجمله محدودیت‌های مطالعه حاضر می‌توان به عدم انجام آنالیزها براساس میزان کاهش وزن و مقدار افزایش سطح ویتامین D اشاره کرد. از آنجایی که بیماران در هر دو گروه، رژیم کاهش وزن دریافت کردند، اثر مستقل ویتامین D بر پروفایل آندروژن قابل‌اندازه گیری نبود.
نتیجه‌گیری
نتایج مطالعه حاضر نشان داد مکمل یاری ویتامین D همراه با رژیم کاهش وزن به مدت ۱۲ هفته در زنان چاق و یا دارای اضافه وزن مبتلا به PCOS، برخی فاکتورهای آنتروپومتری را کاهش میدهد؛ اگرچه در مقایسه با گروه دریافت‌کننده رژیم معنی‌دار نیست. مکمل ویتامین D نیز تأثیری بر میانگین توتال تستوسترون ندارد؛ لذا پیشنهاد میگردد مطالعات کارآزمایی بالینی با دوره مداخله طولانی‌تر و حجم نمونه بیشتر انجام شود.
تشکر و قدردانی
بدین وسیله از تمامی بیماران شرکت‌کننده در این مطالعه، همچنین معاونت پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد تشکر کرده و از خداوند منان برای آنها سلامتی و موفقیت روزافزون را خواهانیم. این مطالعه به‌عنوان بخشی از پایان‌نامه کارشناسی ارشد در دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد انجام شد.
نوع مطالعه: مقاله پژوهشي |
موضوع مقاله:
تغذیه
دریافت: 1396/5/31 | پذیرش: 1397/7/10 | انتشار: 1397/10/25
دریافت: 1396/5/31 | پذیرش: 1397/7/10 | انتشار: 1397/10/25
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
حق تالیف (کپی رایت) برای مولفان محفوظ است.
صاحب امتیاز: دانشگاه علوم پزشکی قم
ناشر: انتشارات دانشگاه علوم پزشکی قم
شاپا چاپی: 7799-1375
شاپا الکترونیک: 1375-2008
ایمیل مجله: journal@muq.ac.ir
j.muq.ac@gmail.com
