دوره 14، شماره 5 - ( مرداد 1399 )                   جلد 14 شماره 5 صفحات 58-49 | برگشت به فهرست نسخه ها


XML English Abstract Print


Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:

Asa E, Janatifar R, Alavisoltani M, Verdi A, Janbazi M. Effect of Alpha-Lipoic Acid on Blood Hormonal Parameters and Follicular Fluid Oxidative Stress Factors in Infertile Women with Polycystic Ovary Syndrome Undergoing Intracytoplasmic Sperm Injection. Qom Univ Med Sci J 2020; 14 (5) :49-58
URL: http://journal.muq.ac.ir/article-1-2805-fa.html
آسا الهام، جنتی فر راحیل، علوی سلطانی مرضیه، وردی عاطفه، جانبازی معصومه. تأثیر آلفالیپوئیک اسید بر پارامترهای هورمونی خون و فاکتورهای استرس اکسیداتیو مایع فولیکولی در زنان نابارور مبتلابه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک تحت درمان تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم. مجله دانشگاه علوم پزشکی قم. 1399; 14 (5) :49-58

URL: http://journal.muq.ac.ir/article-1-2805-fa.html


1- گروه پژوهشی بیولوژی تولیدمثل، واحد تحقیقات جهاد دانشگاهی، قم، ایران. ، asa.elham@gmail.com
2- گروه پژوهشی بیولوژی تولیدمثل، واحد تحقیقات جهاد دانشگاهی، قم، ایران.
متن کامل [PDF 993 kb]   (616 دریافت)     |   چکیده (HTML)  (3230 مشاهده)
متن کامل:   (1114 مشاهده)
مقدمه
سندروم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS: Polycystic Ovary Syndrome) از شایع‌ترین اختلالات غدد درون‌ریز است (1). این ﺳﻨﺪﺭﻡ نوعی ﺍﺧﺘﻼﻝ چندعاملی ﺍﺳـﺖ ﮐـﻪ در اثر ﺗﻌﺎﻣﻞ ﺍﺧﺘﻼﻝ ﮊﻧﺘﻴﮑﻲ ﻭ ﻣﺤﻴﻄﻲ به وجود می‌آید (2). ﻋﻠـﺖ ﺩﻗﻴـﻖ ﺁﻥ ﮐﺎﻣﻼً ﻣﺸﺨﺺ ﻧﻴﺴﺖ، ﺍﻣﺎ ﻧﻮﻋﻲ ﺍﺧﺘﻼﻝ ﻫﻮﺭﻣﻮﻧﻲ ﺍﺳﺖ ﮐﻪ ﺑﺎ ﺍﻓﺰﺍﻳﺶ ﺍﻧﺪﺭﻭﮊﻥ ﻭ ﮐﺎﻫﺶ ﻋﻤﻠﮑﺮﺩ ﺩﺳﺘﮕﺎﻩ تولیدمثل زنان ﻫﻤﺮﺍﻩ ﺍﺳت (3). بیماری سندروم تخمدان پلی‌کیستیک با ﻋﺪﻡ ﺗﺨﻤﮏ‌ﮔﺬﺍﺭﻱ ﻣﺰﻣﻦ، ﻗﺎﻋﺪﮔﻲ ﻧﺎﻣﻨﻈﻢ، ویژگی‌های ﺳﻨﺪﺭﻭﻡ ﻣﺘﺎﺑﻮﻟﻴﮏ ﻣﺎﻧﻨﺪ ﻣﻘﺎﻭﻣﺖ ﺑﻪ ﺍﻧﺴﻮﻟﻴﻦ، ﻋﺪﻡ ﺗﺤﻤﻞ ﮔﻠﻮﮐﺰ، ﻫﻴﺮﺳﻮﺗﻴﺴﻢ، ﭼﺎﻗﻲ، دیابت نوع دو، ﻧﻘﺺ ﻋﻤﻠﮑﺮﺩﻱ ﺳﻠﻮﻝ‌های بتا ﺩﺭ ﻟﻮﺯﺍﻟﻤﻌﺪﻩ ﻭ ﺗﻐﻴﻴﺮ ﺩﺭ ﺳﻄﺢ ﻫﻮﺭﻣﻮﻥ‌ﻫﺎﻱ ﻣﺘﺮﺷﺤﻪ ﺍﺯ ﺑﺎﻓﺖ ﭼﺮﺑﻲ ﻫﻤﺮﺍﻩ ﺍﺳﺖ. ﺍﻓﺮﺍﺩ ﻣﺒﺘﻼ به سندروم تخمدان پلی‌کیستیک ﺳﻄﺢ ﺑﺎﻻﺗﺮﻱ ﺍﺯ هورمون لوتئینی (LH: Luteinizing Hormone ﺗﺴﺘﻮﺳﺘﺮﻭﻥ، ﮐﻠﺴﺘﺮﻭﻝ ﻭ تری‌گلیسیرید و ﺳﻄﺢ ﭘﺎﻳﻴﻦ‌ﺗﺮﻱ ﺍﺯ ﻫﻮﺭﻣﻮﻥ ﻣﺤﺮﻙ ﺭﺷﺪ ﻓﻮﻟﻴﻜﻮﻟﻲ (FSH: Follicle-Stimulating Hormone)، ﮔﻠﻮﺑﻮﻟﻴﻦ ﻣﺘﺼﻞ‌ﺷﻮﻧﺪﻩ ﺑﻪ ﻫﻮﺭﻣﻮﻥ ﺟﻨﺴﻲ (SHBG: Sex Hormone-Binding Globulin) ﻭ ﻟﻴﭙﻮﭘﺮﻭﺗﺌﻴﻦ‌ﻫﺎﻱ ﺑﺎ ﺩﺍﻧﺴﻴﺘﻪ ﺑﺎﻻ ﻧﺴﺒﺖ ﺑﻪ ﺍﻓﺮﺍﺩ ﺳﺎﻟﻢ ﺩﺍﺭﻧﺪ (7-4). ﺍﺯ ﻃﺮﻑ ﺩﻳﮕﺮ، ﺑﻪ ﺩﻟﻴﻞ ﻋﺪﻡ ﺗﺨﻤﮏ‌ﮔﺬﺍﺭﻱ ﻣﺰﻣﻦ ﻭ ﺩﺭ ﻣﻌـﺮﺽ ﻗـﺮﺍﺭﮔـﺮﻓﺘﻦ ﺍﺳــﺘﺮﻭﮊﻥ ﺑــﺪﻭﻥ ﻫﻤﺮﺍﻫﻲ ﺑﺎ ﭘﺮﻭﮊﺳـﺘﺮﻭﻥ ﺩﺍﺭﺍﻱ ﺍﻓﺰﺍﻳﺶ ﺧﻄﺮ ﺑـﺮﻭﺯ ﺳـﺮﻃﺎﻥ ﺭﺣﻢ ﻭ ﺩﻫﺎﻧﻪ ﺭﺣﻢ هستند. ﻣﻴﺰﺍﻥ ﺷﻴﻮﻉ ﺁﻥ ﺑﺴﺘﻪ ﺑﻪ ﺗﻌﺮﻳﻒ استفاده‌شده، ﺍﺯ ٤ ﺗﺎ ٥٢ ﺩﺭﺻﺪ ﮔﺰﺍﺭﺵ ﺷﺪﻩ ﺍﺳﺖ (8). ﺷﻴﻮﻉ ﺍﻳـﻦ ﻋﺎﺭﺿـﻪ ﺑـﺮ ﺍﺳﺎﺱ ﻣﻌﻴﺎﺭ جهانی، ﺩﺭ ایران ٦/٤١ ﺩﺭﺻـﺪ ﮔـﺰﺍﺭﺵ ﺷـﺪﻩ است (9،10).
مطالعات نشان می‌دهد استرس اکسیداتیو طی دو دهه گذشته توجه زیادی را به خود جلب کرده است؛ زیرا محققان پی برده‌اند که وضعیت اکسیداسیون غیرطبیعی در بیماری‌های مزمن مانند دیابت، بیماری‌های قلبی عروقی و سندروم تخمدان پلی‌کیستیک مرتبط است (11). استرس اکسیداتیو به‌عنوان عامل بالقوه‌ای در سندروم تخمدان پلی‌کیستیک پاتوژنز است و تعاملات نزدیکی با ویژگی‌های سندروم تخمدان پلی‌کیستیک مانند مقاومت به انسولین، هایپر آندروژنیک و التهاب مزمن دارد (12،13)، تحقیقات قبلی نشان داده‌اند تغییر در آندروژن‌های آدرنال یا تخمدان، ناشی از چاقی شکمی در خانم‌های سندروم تخمدان پلی‌کیستیک هستند. ذخیره زیاد لیپید در بافت چربی شکمی می‌تواند باعث اختلال در بافت چربی، افزایش سایتوکاین‌های سیستمیک یا موضعی و استرس اکسیداتیو شود.
آلفالیپوئیک اسید نوعی ترکیب طبیعی حاوی سولفور است که از اسید اکتانوئیک مشتق شده و یک مولکول طبیعی بی‌خطر است (14). آلفالیپوئیک اسید آنتی‌اکسیدان زیستی قوی‌ای است و به‌عنوان یک کوفاکتور در کمپلکس آنزیمی دهیدروژناز میتوکندریایی در متابولیسم و تولید انرژی فعالیت دارد (14). خصوصیات آنتی‌اکسیدانی آلفالیپوئیک اسید با اثرات شبه‌انسولینی همراه است، به‌طوری‌که می‌تواند در کاهش برخی عوامل مؤثر بر سندرم متابولیک کمک کند (15). بدین ترتیب اثر آلفالیپوئیک اسید با سایر محرک‌هایی که سبب افزایش برداشت گلوکز می‌شوند متفاوت است و به دلیل اثر مستقیم بر مسیر انسولین، در بین درمان‌های رایج علیه هایپرگلیسمی نقش منحصربه‌فردی دارد (16).
ترشح نامناسب گنادوتروپین‌ها با شکل کلاسیک سندرم پلی‌کیستیک تخمدان ارتباط دارد. در مقایسه با مرحله فولیکولی چرخه طبیعی قاعدگی، زنان مبتلابه سندرم پلی‌کیستیک تخمدان افزایش ترشح نامناسب هورمون لوتئینی و ترشح نسبتاً کم هورمون‌ محرک رشد فولیکولی را نشان می‌دهند. در سندرم پلی‌کیستیک تخمدان، نسبت هورمون لوتئینی به هورمون‌ محرک رشد فولیکولی می‌تواند به بیش از 5/2 برابر، حتی در چرخه تخمک‌گذاری افزایش یابد (17). مطالعات نشان می‌دهد متفورمین به‌تنهایی می‌تواند باعث بهبود فاکتورهای شیمیایی و هورمونی نظیر انسولین، هورمون لوتئینی و تستوسترون شود؛ اما همراهی متفورمین با داروهای آنتی‌اکسیدانی نظیر ان استیل سیستئین این اثرات را بیشتر بهبود می‌بخشد (18).
در مطالعه‌ای که تجویز هم‌زمان آلفالیپوئیک اسید و میواینوزیتول بررسی شده است، نشان داده شد این دارو می‌تواند در بهبود فاکتورهای هورمونی در بیماران مبتلابه سندرم پلی‌کیستیک نقش داشته باشد (19). امروزه با توجه به افزایش سندروم تخمدان پلی‌کیستیک در زنان، هنوز مطالعه‌های کاملی در زمینه تأثیر این آنتی‌اکسیدان در این بیماری صورت نگرفته است. مطالعه حاضر با هدف بررسی اثرات مثبت آلفالیپوئیک اسید بر میزان قند خون، انسولین، پارامترهای هورمونی و کاهش میزان استرس اکسیداتیو انجام شد.
 
روش بررسی
در این مطالعه زنان نابارور مبتلابه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک بررسی شدند. مطالعه حاضر نوعی کارآزمایی بالینی تصادفی یک‌سویه کور بود. بیماران شامل 40 زن نابارور در محدوده سنی 25 تا 35 سال مراجعه‌کننده به مرکز درمان ناباروری رؤیا (جهاد دانشگاهی استان قم) بودند که پزشک متخصص زنان بر اساس پروتکل روتردام، سندرم تخمدان پلی‌کیستیک را در آن‌ها تأیید کرده بود. شرکت‌کنندگان پس از بررسی پرونده و داشتن تمام شرایط مدنظر انتخاب شدند. قرارگرفتن بیماران در گروه کنترل و تیمار به‌صورت تصادفی انجام گرفت، به‌طوری‌که برای تصادفی سازی، در یک شیشه رنگی 40 عدد گوی با شماره‌های 1 تا 40 ریخته شد و برای هر بیمار برحسب تصادف و قرعه یک گوی با شماره زوج یا فرد اختصاص داده شد. بیماران با عدد زوج در گروه تیمار و با عدد فرد در گروه کنترل قرار گرفتند. پس از بیان اهداف مطالعه و گرفتن رضایت کتبی و آگاهانه از افراد، اطلاعات جمعیت‌شناختی و تاریخچه پزشکی شامل سن، جنس، شاخص توده بدنی (BMIمیزان فعالیت بدنی، نوع و مقدار داروهای مصرفی و سابقه ابتلا به بیماری‌های مختلف توسط پرسش‌گر با مصاحبه و استفاده از پرسش‌نامه گردآوری شد. وجود سابقه بیماری‌های کبدی، کلیوی، پرکاری یا کم‌کاری تیروئید، نوسانات شدید قند خون، مصرف سیگار، مصرف انسولین یا مصرف هرگونه مکمل ویتامین و املاح طی سه ماه قبل از شروع مطالعه و ناباروری با عامل مردانه باعث حذف افراد از مطالعه شد. سپس دو گروه برحسب سن، داروهای دریافتی و شاخص توده بدنی، میزان فعالیت بدنی و ... همسان‌سازی شدند. دُز استفاده‌شده از متفورمین و آلفالیپوئیک اسید برای بیماران بر اساس مقاله ارائه‌شده در این زمینه تجویز شد (20). در این مطالعه افراد گروه کنترل (20 بیمار) به مدت 8 هفته تحت درمان متفورمین (MET) 3 عدد قرص500 میلی‌گرم به‌صورت روزانه مصرف کردند و گروه تیمار (20 بیمار) (متفورمین به همراه آلفالیپوئیک اسید) به مدت 8 هفته تحت درمان آلفالیپوئیک اسید (600 میلی‌گرم در روز) به همراه 3 عدد متفورمین با دُز 500 میلی‌گرم به‌صورت روزانه بود. این مطالعه در کمیته اخلاق در پژوهش دانشکده علوم پزشکی دانشگاه آزاد اسلامی واحد قم با شماره 1398.024 IR.IAU.QOM.REC. تصویب شد. سپس در مرکز کارآزمایی بالینی ایران با شماره IRCT20191210045681N1 ثبت شد.
وزن افراد با حداقل پوشش و بدون کفش با استفاده از وزنه سکا با دقت 100 گرم اندازه‌گیری و ثبت شد. قد افراد با استفاده از قدسنج سکا با دقت 5/0 سانتی‌متر در وضعیت ایستاده و بدون کفش درحالی‌که کتف‌ها در شرایط عادی قرار داشتند، اندازه‌گیری شد. شاخص توده بدنی نیز محاسبه شد. فشار خون هر بیمار قبل از ورود به درمان در سومین روز سیکل قاعدگی اندازه‌گیری و ثبت شد. به‌منظور سنجش قند خون ناشتا و هورمون‌ها از بیماران به‌صورت ناشتا یک نوبت روز سوم سیکل قاعدگی قبل از شروع درمان و یک نوبت در روز جمع‌آوری تخمک، نمونه خون گرفته شد. بعد از جمع‌آوری، نمونه‌های خون بلافاصله با دور 1500 گریز از مرکز به مدت 10 دقیقه در دمای محیط سانتریفوژ شد (EBA20; Hattic, Germany) و سرم به‌دست‌آمده در فریزر 70- درجه سانتی‌گراد تا زمان تحلیل ذخیره شد. به‌منظور سنجش ﻫﻮﺭﻣﻮﻥ ﻣﺤﺮﻙ ﺭﺷﺪ ﻓﻮﻟﻴﻜﻮﻟﻲ، هورمون لوتئینی، ﺗﺴﺘﻮﺳﺘﺮﻭﻥ، انسولین و قند ناشتا خون از کیت تجاری Abnova mIU/ml, Cat.N.DE1288 و دستگاه GmbH, Germany Demeditec Diagnostics بر اساس دستورالعمل استفاده شد. سطح مالون دی‌آلدهید (MDA) در مایع فولیکولی با استفاده از روش رنگ‌سنجی تیوباربیتوریک اسید (TBA) با کیت TBARS(KA1381) (شرکت Abnova، تایوان) اندازه‌گیری شد. سنجش ظرفیت تام آنتی‌اکسیدانی (TAC) با استفاده از روش الایزا انجام شد.
در این مطالعه تحریک تخمدانی بیماران از طریق پروتکل کوتاه (آنتاگونیست) انجام شد. روز سوم سیکل، روزی 1 تا 3 عدد آمپول سینال اف 75 میلی‌گرمی تزریق شد. از بیماران سونوگرافی واژینال گرفته شد. وقتی حداقل دو فولیکول 17-18 و تعدادی فولیکول 14-16 میلی‌متری مشاهده شد، دو عدد آمپول دکاپپتیل 1/0 میلی‌گرم زیرجلدی تزریق و 34 تا 36 ساعت بعد تخلیه فولیکولی تحت بیهوشی انجام شد (21).
برای سنجش مالون دی‌آلدهید و ظرفیت تام آنتی‌اکسیدانی، روز عمل تخمک‌کشی به‌منظور انجام تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم، به دنبال آسپیراسیون فولیکول، مایع فولیکولی از اولین دیشی که فولیکول جدا شد، جمع‌آوری شد. ضمناً مایع جمع‌آوری‌شده نباید خونی باشد. بلافاصله مایع فولیکولی با دور 1500 گریز از مرکز به مدت 10 دقیقه در دمای محیط سانتریفوژ شد و سرم به‌دست‌آمده در فریزر 70- درجه سانتی‌گراد برای اندازه‌گیری فاکتورهای هورمونی تا زمان تحلیل ذخیره شد.
برای تحلیل داده‌ها از نرم‌افزار SPSS نسخه 21 استفاده شد. برای بررسی نرمال بودن داده‌ها از آزمون کولموگروف-اسمیرنوف استفاده شد. برای تحلیل داده‌ها در صورت نرمال بودن از آزمون تی مستقل و زوجی و در صورت نرمال نبودن نمونه‌ها از آزمون یومن‌ویتنی استفاده شد. اختلاف آماری در سطح 05/0 P<معنی‌دار در نظر گرفته شد. داده‌های کمی به‌صورت میانگین±انحراف‌معیار بیان شد.
 
مقایسه خصوصیات بین دو گروه درمان با متفورمین و درمان با متفورمین به همراه آلفالیپوئیک اسید
میانگین وزن، قد و شاخص توده بدنی قبل و بعد از مطالعه بین گروه درمان با متفورمین و درمان با متفورمین به همراه آلفالیپوئیک اسید در جدول 1 آورده شده است که اختلاف معنی‌داری از نظر آماری وجود نداشت (05/0<P).
 
مقایسه گلوکز و فاکتورهای هورمونی بین دو گروه درمان با متفورمین و درمان با متفورمین به همراه آلفالیپوئیک اسید
طبق نتایج آزمون تی مستقل، کاهش معنی‌داری در سطح گلوکز ناشتا (FBS: Fasting Blood Sugar)، انسولین ناشتا در گروه درمان با متفورمین به همراه آلفالیپوئیک اسید نسبت به گروه درمان با متفورمین مشاهده شد (05/0>P). همچنین کاهش معنی‌داری در سطح هورمون لوتئینی مایع فولیکولی در گروه درمان با متفورمین به همراه آلفالیپوئیک اسید در جدول 2 مشاهده شد (05/0>P)؛ اما تفاوت معنی‌داری در سطح هورمون‌ محرک رشد فولیکولی، استرادیول و تستوسترون مایع فولیکولی وجود نداشت (05/0<P). جدول 2 نتایج آزمون تی زوجی قبل و بعد از مداخله را در هر گروه نشان می‌دهد.
 
مقایسه فاکتورهای استرس اکسیداتیو بین دو گروه درمان با متفورمین و درمان با متفورمین به همراه آلفالیپوئیک اسید
در مطالعه حاضر مشاهده شد که سطح مالون دی‌آلدهید در گروه درمان با آلفالیپوئیک اسید به‌طور معنی‌داری کاهش یافت (جدول 3، نمودار 1). این در حالی است که میزان ظرفیت تام اکسیدانی بعد از درمان با آلفالیپوئیک اسید به‌طور معنی‌داری افزایش یافت (جدول 3، نمودار 2).
در نمودار 1 میزان مالون دی‌آلدهید در گروه درمان با آلفالیپوئیک اسید به‌طور معنی‌داری کاهش داشت (05/0>P).
در نمودار 2 میزان ظرفیت تام آنتی‌اکسیدانی در گروه درمان با آلفالیپوئیک اسید به‌طور معنی‌داری افزایش داشت (05/0>P).
 
 
جدول شماره 1: مقایسه میانگین تن‌سنجی بین دو گروه درمانی
شاخص گروه درمان با متفورمین گروه درمان با متفورمین به همراه آلفالیپوئیک اسید
قبل از مداخله بعد از مداخله سطح معنی‌داری قبل از مداخله بعد از مداخله سطح معنی‌داری
وزن (کیلوگرم) 967/11±90/70 1/3±13/69 09/0=p 23/13±60/72 7/2±53/71 06/0=p
قد (سانتی‌متر) 1/1±32/161 1/1±32/161 11/0 =p 3/1±53/160 3/1±53/160 11/0=p
شاخص توده بدنی (کیلوگرم بر مترمربع) 2/4±6/27 4±8/26 09/0=p 37/5±02/28 17/5±1/27 08/0 =p
جدول شماره 2: مقایسه میانگین گلوکز و فاکتورهای هورمونی در دو گروه قبل و بعد از مداخله
فاکتورهای هورمونی                      گروه درمان با متفورمین                گروه درمان با متفورمین به همراه آلفالیپوئیک اسید
قبل از مداخله بعد از مداخله سطح معنی‌داری قبل از مداخله بعد از مداخله سطح معنی‌داری
گلوکز ناشتا (میلی‌گرم بر دسی‌لیتر) 93/2±5/98 21/2±42/95 04/0= p 3/2±4/97 5/3±3/91 01/0 = p
انسولین (mlU/L) 62/4±39/6 72/3±02/5 03/0 = p 74/2±05/7 75/7±14/4 002/0 = p
هورمون لوتئینی(mlU/L) 38/0±53/10 22/0±13/9 09/0 = p 31/0±53/11 44/0±3/7 01/0 = p
هورمون‌ محرک رشد فولیکولی(mlU/L) 12/0±18/5 22/.±08/5 15/0 = p 22/0±68/6 45/0±06/5 08/0 = p
نسبت هورمون لوتئینی به هورمون‌ محرک رشد فولیکولی 12/0±03/2 16/79±0 /1 09/0 = p 21/0 ± 72/1 34/0 ± 38/1 01/0=p
استرادیول (Pg/ml) 31/4±55/71 88/3±23/69 14/0 = p 131/3±53/69 37/3±23/67 15/0 = p
تستوسترون (ng/ml) 18/0±13/2 11/0±9/1 09/0 = p 14/0±13/1 11/0±9/0 09/0 = p
داده‌ها به‌صورت میانگین±انحراف‌معیار بیان شده است.
 
جدول شماره 3: بررسی فاکتورهای بیوشیمیایی (مالون دی‌آلدهید و ظرفیت تام اکسیدانی) در دو گروه قبل و بعد از مداخله
فاکتورهای بیوشیمیایی گروه درمان با متفورمین گروه درمان با متفورمین به همراه آلفالیپوئیک اسید
قبل از مداخله بعد از مداخله سطح معنی‌داری قبل از مداخله بعد از مداخله سطح معنی‌داری
مالون دی‌آلدهید (میکرومول برلیتر) 11/0 ± 14/1 08/0 ±11/1 08/0 = p 04/70±0/ 2 02/0 ± 51/2 01/0 = p
ظرفیت تام اکسیدانی (میکرومول برلیتر) 41/0 ±55/2 22/0 ±88/2 06/0 = p 06/0 ± 04/2 11/0 ± 11/3 002/0 = p
داده‌ها به‌صورت میانگین±انحراف‌معیار بیان شده است.
 

نمودار شماره 1: میزان مالون دی‌آلدهید در گروه درمان با آلفالیپوئیک اسید
 

نمودار شماره 2: میزان ظرفیت تام آنتی‌اکسیدانی در گروه درمان با آلفالیپوئیک اسید
 
بحث
اگرچه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک بیماری نسبتاً شایع خانم‌ها در سن باروری (15 تا 45 سال) است و در این بیماری اختلالات هورمونی، تغییرات سیکل قاعدگی، وضعیت و توانایی باروری و شکل ظاهری خانم‌ها تحت تأثیر قرار می‌گیرد (22)، هنوز هم تأثیر این بیماری بر مشکل ناباروری و نتیجه حاصل از درمان‌های ناباروری زنان مبتلابه سندروم تخمدان پلی‌کیستیک یکی از چالش‌برانگیزترین موضوعات تحقیق است.
این مطالعه با هدف بررسی اثر ترکیبی آلفالیپوئیک اسید و متفورمین بر پارامترهای هورمونی خون و فاکتورهای استرس اکسیداتیو مایع فولیکولی در زنان نابارور مبتلابه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک تحت درمان میکرواینجکشن انجام شد. یافته‌ها نشان داد مصرف هم‌زمان آلفالیپوئیک اسید به همراه متفورمین در زنان نابارور مبتلابه سندروم تخمدان پلی‌کیستیک موجب کاهش معنی‌دار میزان هورمون لوتئینی، انسولین، گلوکز خون و میزان مالون دی‌آلدهید مایع فولیکولی و افزایش معنی‌دار ظرفیت تام آنتی‌اکسیدانی در مایع فولیکولی نسبت به گروه مصرف متفورمین به‌تنهایی می‌شود.
مطالعات پیشین نشان دادند در زنان مبتلابه تخمدان پلی‌کیستیک، سطوح سرمی هورمون لوتئینی افزایش می‌یابد که با افزایش دامنه و تکرار ضربات همراه است. این اتفاق می‌تواند به علت یک اختلال نوروآندوکرینی باشد که به افزایش ترشح هورمون رهاکننده گنادوتروپین منجر می‌شود. ازآنجایی‌که هورمون لوتئینی به روش ضربانی ترشح می‌شود، میزان طبیعی آن دستخوش تغییرات شاخص توده بدنی است و با آن رابطه معکوسی دارد (23،24). نتایج این مطالعه نشان داد میزان کاهش هورمون لوتئینی در بیمارانی که تنها از متفورمین استفاده می‌کردند معنی‌دار نبود که این نتیجه هم‌راستا بامطالعه فروزنده و همکاران است (25). در بیماران گروه تیمار متفورمین به همراه آلفالیپوئیک اسید میزان هورمون لوتئینی کاهش معنی‌داری داشت. در این مطالعه میزان هورمون‌ محرک رشد فولیکولی، تستوسترون و استرادیول تغییر معنی‌داری بین دو گروه تیمار و کنترل در مقایسه با قبل از درمان نشان نداد. نسبت هورمون لوتئینی/هورمون‌ محرک رشد فولیکولی در گروه متفورمین قبل و بعد از مصرف دارو تفاوت معنی‌داری نداشت، درصورتی‌که در گروه آلفالیپوئیک اسید به همراه متفورمین این نسبت کاهشی و معنی‌دار بود.
نتایج این مطالعه نشان داد میزان انسولین و قند خون ناشتا در بیماران گروه درمان با متفورمین به همراه آلفالیپوئیک اسید به‌طور معنی‌داری نسبت به گروه درمانی با متفورمین کاهش می‌یابد. این نتایج هم‌راستا با نتایج مطالعه پیشین است که نشان‌دهنده تأثیر مثبت مصرف آلفالیپوئیک اسید بر کاهش انسولین و میزان گلوکز خون و درنتیجه کاهش مقاومت به انسولین در بیماران سندروم تخمدان پلی‌کیستیک است (26). در مدل‌های حیوانی و انسانی، بیماران دیابت نوع 2 میزان بیان لیپوئیک اسید سنتتاز (LASY: Lipoic Acid Synthetase) کاهش می‌یابد که مسئول ساخت آلفالیپوئیک اسید در میتوکندری پستانداران است. کاهش ساخت آلفالیپوئیک اسید در میتوکندری بر میزان جذب گلوکز در سلول‌های اسکلتی تأثیر منفی دارد که درنهایت به مقاومت انسولینی منجر می‌شود (27). در حقیقت آلفالیپوئیک اسید مصرف گلوکز را از طریق افزایش پروتئین کیناز وابسته به AMP (AMPK: AMP-Activated Protein Kinase) در ماهیچه اسکلتی و ازدیاد ژن 4 گلوکز (GLUT-4: Glucose Transporter type 4) بالا می‌برد. به نظر می‌رسد درمان با متفورمین نیز AMPK را فعال می‌کند (28).
در بیماران مبتلابه سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، افزایش انسولین موجب القا و افزایش α17.هیدروکسیلاز و درنتیجه کاهش کیفیت تخمک می‌شود. همچنین افزایش سطح هورمون لوتئینی و افزایش میزان گونههای واکنش‌پذیر اکسیژن (ROS: Reactive Oxygen Species) و کاهش ظرفیت تام آنتی‌اکسیدانی که در این بیماران گزارش شده است، نیز بر کیفیت و بلوغ تخمک‌ها تأثیر منفی دارد (19)؛ بنابراین، تنظیم ترشحات غدد درون‌ریز می‌تواند موجب تعدیل یا کاهش عوارض ناشی از بیماری شود (19). نتایج حاصل از این مطالعه نشان داد در گروه آلفالیپوئیک اسید به همراه متفورمین، میزان مالون دی‌آلدهید مایع فولیکولی به‌طور معنی‌داری نسبت به گروه متفورمین کاهش یافت. همچنین میزان ظرفیت تام آنتی‌اکسیدانی در اثر مصرف آلفالیپوئیک اسید در گروه آلفالیپوئیک اسید به همراه متفورمین به‌طور معنی‌داری نسبت به گروه کنترل (متفورمین) افزایش داشت که این نتایج هم‌راستا بامطالعه جنازانی و همکاران است (26).
 مطالعات نشان می‌دهد افزایش استرس اکسیداتیو با میزان مقاومت به انسولین در ارتباط است و ازآنجایی‌که آلفالیپوئیک اسید عنصر اصلی آنزیم‌های میتوکندری و مسئول متابولیسم اکسیداتیو گلوکز و تولید انرژی سلول است، هنگامی که به‌صورت دارو استفاده می‌شود، آلفالیپوئیک اسید به‌عنوان یک آنتی‌اکسیدان بی‌خطر و مؤثر عمل می‌کند، ویتامین‌های C و E را بازیافت می‌کند، سطح گوتاتیون را بالا می‌برد، موجب افزایش ظرفیت تام آنتی‌اکسیدانی می‌شود، گونه‌های اکسیژن فعال را کم می‌کند و درنتیجه میزان مالون دی‌آلدهید را کاهش می‌دهد که نتیجه حملات رادیکال‌های آزاد به غشای سلولی است. مطالعات کشت سلولی نشان می‌دهد آلفالیپوئیک اسید اثرات استرس اکسیداتیو را معکوس می‌کند و عملکرد انسولین را بهبود می‌بخشد (26).
نتایج حاصل از این مطالعه نشان داد تجویز متفورمین همراه با آلفالیپوئیک اسید به‌عنوان مکمل دارویی می‌تواند نه‌تنها عوارض ناشی از سندروم تخمدان پلی‌کیستیک مانند اختلال متابولیسم گلوکز را کاهش دهد، بلکه موجب کاهش میزان استرس اکسیداتیو و افزایش ظرفیت تام آنتی‌اکسیدانی می‌شود و با اصلاح موارد فوق، امید می‌رود موجب بازده بهتر نتایج حاصل از روش‌های کمک‌بارداری شود و از دیابتی‌شدن و سقط جنین یا زایمان زودرس جلوگیری کند.
 
نتیجه‌گیری
نتایج مطالعه کنونی نشان می‌دهد مصرف آلفالیپوئیک اسید می‌تواند به‌عنوان نوعی آنتی‌اکسیدان مفید در کاهش قند خون، کاهش میزان مقاومت به انسولین و اصلاح اختلالات هورمونی و درنتیجه پیشگیری از عوارض بیشتر تخمدان پلی‌کیستیک مؤثر باشد. ازآنجایی‌که آلفالیپوئیک اسید میتواند موجب احیا و ساخت آنتی‌اکسیدان‌های دیگر شود، میزان ظرفیت تام آنتی‌اکسیدانی در این بیماران افزایش می‌یابد. این موضوع می‌تواند موجب افزایش کیفیت تخمک‌های به‌دست‌آمده و درنتیجه بهبود نتایج روش‌های کمک‌باروری شود. البته نیاز است مطالعات مولکولی بیشتری در زمینه نقش آلفالیپوئیک اسید بر کنترل بیوشیمیایی مسیرهای متابولیکی زنان نابارور مبتلابه سندرم پلی‌کیستیک انجام شود و آنتی‌اکسیدان‌های بیشتری بررسی شوند.
 
تشکر و قدردانی
بدین‌وسیله از کارکنان سخت‌کوش مرکز فوق تخصصی درمان ناباروری جهاد دانشگاهی قم تشکر و قدردانی می‌شود که ما را در انجام این مطالعه یاری کردند.

 
References:
 
  1. Orio F, Vuolo L, Palomba S, Lombardi G, Colao A. Metabolic and cardiovascular consequences of polycystic ovary syndrome. Minerva Ginecol 2008;60(1):39-51. PMID: 18277351
  2. Diamanti-Kandarakis E, Kandarakis H, Legro RS. The role of genes and environment in the etiology of PCOS. Endocrine 2006;30(1):19-26. PMID: 17185788
  3. DuRant EM, Leslie NS, Critch EA. Managing polycystic ovary syndrome: a cognitive behavioral strategy. Nurs Womens Health 2009;13(4):292-300. PMID: 19686552
  4. Teede HJ, Hutchison SK, Zoungas S. The management of insulin resistance in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab 2007;18(7):273-9. Link
  5. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, et al. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(11):4237-45. PMID: 16940456
  6. Ruby LA. Polycystic ovarian syndrome: an evidence-based approach to reducing metabolic consequences. J Nurse Practitioners 2008;4(9):697-704. Link
  7. Sharma A, Atiomo W. Recent developments in polycystic ovary syndrome. Curr Obstet Gynaecol 2003;13(5):281-6. Link
  8. Dewailly D. Diagnostic criteria for PCOS: is there a need for a rethink? Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2016;37:5-11. PMID: 27151631
  9. Tehrani FR, Simbar M, Tohidi M, Hosseinpanah F, Azizi F. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample of Iranian population: Iranian PCOS prevalence study. Reprod Biol Endocrinol 2011;9(1):39. PMID: 21435276
  10. Fauser BC, Tarlatzis BC, Rebar RW, Legro RS, Balen AH, Lobo R, et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2012;97(1):28-38.e25. PMID: 22153789
  11. Zuo T, Zhu M, Xu W. Roles of oxidative stress in polycystic ovary syndrome and cancers. Oxid Med Cell Longev 2016;2016:8589318. PMID: 26770659
  12. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, San Millán JL. The molecular-genetic basis of functional hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome. Endocr Rev 2005;26(2):251-82. PMID: 15561799
  13. Papalou O, Victor VM, Diamanti-Kandarakis E. Oxidative stress in polycystic ovary syndrome. Curr Pharm Des 2016;22(18):2709-22. PMID: 26881435
  14. Huerta AE, Fernández-Galilea M, Prieto-Hontoria PL, Martínez JA, Moreno-Aliaga MJ. Alpha-lipoic acid: a dietary supplement with therapeutic potential for obesity and related metabolic diseases. Nonvitamin and nonmineral nutritional supplements. Massachusetts: Academic Press; 2019. Link
  15. Mendoza-Núñez VM, García-Martínez BI, Rosado-Pérez J, Santiago-Osorio E, Pedraza-Chaverri J, Hernández-Abad VJ, et al. The effect of 600 mg alpha-lipoic acid supplementation on oxidative stress, inflammation, and RAGE in older adults with type 2 diabetes mellitus. Oxid Med Cell Longev 2019;2019:3276958. PMID: 31285784
  16. Yeh JI, Gulve EA, Rameh L, Birnbaum MJ. The effects of wortmannin on rat skeletal muscle dissociation of signaling pathways for insulin-and contraction-activated hexose transport. J Biol Chem 1995;270(5):2107-11. PMID: 7836438
  17. Piltonen TT, Giacobini P, Edvinsson A, Hustad S, Lager S, Morin-Papunen L, et al. Circulating antimüllerian hormone and steroid hormone levels remain high in pregnant women with polycystic ovary syndrome at term. Fertil Steril 2019;111(3):588-96.e1. PMID: 30630591
  18. Cheraghi E, Mehranjani MS, Shariatzadeh MA, Esfahani MH, Ebrahimi Z. Co-administration of metformin and N-acetyl cysteine fails to improve clinical manifestations in PCOS individual undergoing ICSI. Int J Fertil Steril 2014;8(2):119-28. PMID: 25083175
  19. Genazzani A, Despini G, Santagni S, Prati A, Rattighieri E, Chierchia E, et al. Effects of a combination of alpha lipoic acid and myo-inositol on insulin dynamics in overweight/obese patients with PCOS. Endocrinol Metab Synd 2014;3(140):2161-71. Link
  20. Ebada MA, Fayed N, Fayed L, Alkanj S, Abdelkarim A, Farwati H, et al. Efficacy of alpha-lipoic acid in the management of diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Iran J Pharm Res 2019;18(4):2144-56. PMID: 32184879
  21. Mehrafza M, Raoufi A, Abdollahian P, Nikpouri Z, Nasiri M, Hosseini A. In vitro fertilization outcome in patients with polycystic ovary syndrome treated with GnRH analogue. Tehran Univ Med J 2013;71(8):518-23. Link
  22. Cheraghi E, Mehranjani MS, Shariatzadeh MA, Esfahani MH, Ebrahimi ZJ. N-Acetylcysteine improves oocyte and embryo quality in polycystic ovary syndrome patients undergoing intracytoplasmic sperm injection: an alternative to metformin. Reprod Fertil Dev 2016;28(6):723-31. PMID: 25482371
  23. Genazzani AD, Prati A, Simoncini T, Napolitano A. Modulatory role of D-chiro-inositol and alpha lipoic acid combination on hormonal and metabolic parameters of overweight/obese PCOS patients. Eur Gynecol Obstet 2019;1:29-33. Link
  24. Foroozandeh M, Hosseini S. Effects of metformin and ginger rhizome extract on the pituitary-gonad function in adult female rats with polycystic ovary syndrome. Armaghane Danesh 2017;22(3):337-49. Link
  25. Genazzani A, Shefer K, Della Casa D, Prati A, Napolitano A, Manzo A, et al. Modulatory effects of alpha-lipoic acid (ALA) administration on insulin sensitivity in obese PCOS patients. J Endocrinol Invest 2018;41(5):583-90. PMID: 29090431
  26. Lu CC, Chiang JH, Tsai FJ, Hsu YM, Juan YN, Yang JS, et al. Metformin triggers the intrinsic apoptotic response in human AGS gastric adenocarcinoma cells by activating AMPK and suppressing mTOR/AKT signaling. Int J Oncol 2019;54(4):1271-81. PMID: 30720062
  27. Han G, Gong H, Wang Y, Guo S, Liu K. AMPK/mTOR-mediated inhibition of survivin partly contributes to metformin-induced apoptosis in human gastric cancer cell. Cancer Biol Ther 2015;16(1):77-87. PMID: 25456211
 
 
نوع مطالعه: مقاله پژوهشي | موضوع مقاله: فیزیولوژی
دریافت: 1399/2/9 | پذیرش: 1399/6/2 | انتشار: 1399/5/10

فهرست منابع
1. 1. Orio F, Vuolo L, Palomba S, Lombardi G, Colao A. Metabolic and cardiovascular consequences of polycystic ovary syndrome. Minerva Ginecol 2008;60(1):39-51. PMID: 18277351
2. Diamanti-Kandarakis E, Kandarakis H, Legro RS. The role of genes and environment in the etiology of PCOS. Endocrine 2006;30(1):19-26. PMID: 17185788 [DOI:10.1385/ENDO:30:1:19]
3. DuRant EM, Leslie NS, Critch EA. Managing polycystic ovary syndrome: a cognitive behavioral strategy. Nurs Womens Health 2009;13(4):292-300. PMID: 19686552 [DOI:10.1111/j.1751-486X.2009.01439.x]
4. Teede HJ, Hutchison SK, Zoungas S. The management of insulin resistance in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab 2007;18(7):273-9. Link [DOI:10.1016/j.tem.2007.08.001]
5. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, et al. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(11):4237-45. PMID: 16940456 [DOI:10.1210/jc.2006-0178]
6. Ruby LA. Polycystic ovarian syndrome: an evidence-based approach to reducing metabolic consequences. J Nurse Practitioners 2008;4(9):697-704. Link [DOI:10.1016/j.nurpra.2008.08.005]
7. Sharma A, Atiomo W. Recent developments in polycystic ovary syndrome. Curr Obstet Gynaecol 2003;13(5):281-6. Link [DOI:10.1016/S0957-5847(03)00050-7]
8. Dewailly D. Diagnostic criteria for PCOS: is there a need for a rethink? Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2016;37:5-11. PMID: 27151631 [DOI:10.1016/j.bpobgyn.2016.03.009]
9. Tehrani FR, Simbar M, Tohidi M, Hosseinpanah F, Azizi F. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample of Iranian population: Iranian PCOS prevalence study. Reprod Biol Endocrinol 2011;9(1):39. PMID: 21435276 [DOI:10.1186/1477-7827-9-39]
10. Fauser BC, Tarlatzis BC, Rebar RW, Legro RS, Balen AH, Lobo R, et al. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2012;97(1):28-38.e25. PMID: 22153789 [DOI:10.1016/j.fertnstert.2011.09.024]
11. Zuo T, Zhu M, Xu W. Roles of oxidative stress in polycystic ovary syndrome and cancers. Oxid Med Cell Longev 2016;2016:8589318. PMID: 26770659 [DOI:10.1155/2016/8589318]
12. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, San Millán JL. The molecular-genetic basis of functional hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome. Endocr Rev 2005;26(2):251-82. PMID: 15561799 [DOI:10.1210/er.2004-0004]
13. Papalou O, Victor VM, Diamanti-Kandarakis E. Oxidative stress in polycystic ovary syndrome. Curr Pharm Des 2016;22(18):2709-22. PMID: 26881435 [DOI:10.2174/1381612822666160216151852]
14. Huerta AE, Fernández-Galilea M, Prieto-Hontoria PL, Martínez JA, Moreno-Aliaga MJ. Alpha-lipoic acid: a dietary supplement with therapeutic potential for obesity and related metabolic diseases. Nonvitamin and nonmineral nutritional supplements. Massachusetts: Academic Press; 2019. Link [DOI:10.1016/B978-0-12-812491-8.00011-4]
15. Mendoza-Núñez VM, García-Martínez BI, Rosado-Pérez J, Santiago-Osorio E, Pedraza-Chaverri J, Hernández-Abad VJ, et al. The effect of 600 mg alpha-lipoic acid supplementation on oxidative stress, inflammation, and RAGE in older adults with type 2 diabetes mellitus. Oxid Med Cell Longev 2019;2019:3276958. PMID: 31285784 [DOI:10.1155/2019/3276958]
16. Yeh JI, Gulve EA, Rameh L, Birnbaum MJ. The effects of wortmannin on rat skeletal muscle dissociation of signaling pathways for insulin-and contraction-activated hexose transport. J Biol Chem 1995;270(5):2107-11. PMID: 7836438 [DOI:10.1074/jbc.270.5.2107]
17. Piltonen TT, Giacobini P, Edvinsson A, Hustad S, Lager S, Morin-Papunen L, et al. Circulating antimüllerian hormone and steroid hormone levels remain high in pregnant women with polycystic ovary syndrome at term. Fertil Steril 2019;111(3):588-96.e1. PMID: 30630591 [DOI:10.1016/j.fertnstert.2018.11.028]
18. Cheraghi E, Mehranjani MS, Shariatzadeh MA, Esfahani MH, Ebrahimi Z. Co-administration of metformin and N-acetyl cysteine fails to improve clinical manifestations in PCOS individual undergoing ICSI. Int J Fertil Steril 2014;8(2):119-28. PMID: 25083175
19. Genazzani A, Despini G, Santagni S, Prati A, Rattighieri E, Chierchia E, et al. Effects of a combination of alpha lipoic acid and myo-inositol on insulin dynamics in overweight/obese patients with PCOS. Endocrinol Metab Synd 2014;3(140):2161-71. Link [DOI:10.4172/2161-1017.1000140]
20. Ebada MA, Fayed N, Fayed L, Alkanj S, Abdelkarim A, Farwati H, et al. Efficacy of alpha-lipoic acid in the management of diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Iran J Pharm Res 2019;18(4):2144-56. PMID: 32184879 [DOI:10.2174/1871527318666190314101314]
21. Mehrafza M, Raoufi A, Abdollahian P, Nikpouri Z, Nasiri M, Hosseini A. In vitro fertilization outcome in patients with polycystic ovary syndrome treated with GnRH analogue. Tehran Univ Med J 2013;71(8):518-23. Link
22. Cheraghi E, Mehranjani MS, Shariatzadeh MA, Esfahani MH, Ebrahimi ZJ. N-Acetylcysteine improves oocyte and embryo quality in polycystic ovary syndrome patients undergoing intracytoplasmic sperm injection: an alternative to metformin. Reprod Fertil Dev 2016;28(6):723-31. PMID: 25482371 [DOI:10.1071/RD14182]
23. Genazzani AD, Prati A, Simoncini T, Napolitano A. Modulatory role of D-chiro-inositol and alpha lipoic acid combination on hormonal and metabolic parameters of overweight/obese PCOS patients. Eur Gynecol Obstet 2019;1:29-33. Link
24. Foroozandeh M, Hosseini S. Effects of metformin and ginger rhizome extract on the pituitary-gonad function in adult female rats with polycystic ovary syndrome. Armaghane Danesh 2017;22(3):337-49. Link
25. Genazzani A, Shefer K, Della Casa D, Prati A, Napolitano A, Manzo A, et al. Modulatory effects of alpha-lipoic acid (ALA) administration on insulin sensitivity in obese PCOS patients. J Endocrinol Invest 2018;41(5):583-90. PMID: 29090431 [DOI:10.1007/s40618-017-0782-z]
26. Lu CC, Chiang JH, Tsai FJ, Hsu YM, Juan YN, Yang JS, et al. Metformin triggers the intrinsic apoptotic response in human AGS gastric adenocarcinoma cells by activating AMPK and suppressing mTOR/AKT signaling. Int J Oncol 2019;54(4):1271-81. PMID: 30720062 [DOI:10.3892/ijo.2019.4704]
27. Han G, Gong H, Wang Y, Guo S, Liu K. AMPK/mTOR-mediated inhibition of survivin partly contributes to metformin-induced apoptosis in human gastric cancer cell. Cancer Biol Ther 2015;16(1):77-87. PMID: 25456211 [DOI:10.4161/15384047.2014.987021]

ارسال نظر درباره این مقاله : نام کاربری یا پست الکترونیک شما:
CAPTCHA

ارسال پیام به نویسنده مسئول


بازنشر اطلاعات
Creative Commons License این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است.

کلیه حقوق این وب سایت متعلق به مجله دانشگاه علوم پزشکی قم می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق
© 2024 CC BY-NC 4.0 | Qom University of Medical Sciences Journal

Designed & Developed by : Yektaweb