جلد 17 -
جلد 17 - صفحات 47-36 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Ethics code: 018-1401 . IR.MUQ.REC
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Komeili-Movahhed T, Heidari F, Moslehi A. Evaluation of Rosmarinic Acid Attenuation Effect on Endoplasmic Reticulum Stress in Swiss-type Mice Affected With Nonalcoholic Steatohepatiti. Qom Univ Med Sci J 2023; 17 : 65.8
URL: http://journal.muq.ac.ir/article-1-3657-fa.html
URL: http://journal.muq.ac.ir/article-1-3657-fa.html
کمیلی موحد طاهره، حیدری فاطمه، مصلحی اعظم. بررسی اثر رزمارینیک اسید بر کاهش استرس شبکه اندوپلاسمی در موش‌های سوری مبتلا به استئاتوهپاتیت غیرالکلی. مجله دانشگاه علوم پزشکی قم. 1402; 17 () :36-47
طاهره کمیلی موحد1 
، فاطمه حیدری1 ، اعظم مصلحی* 2
، فاطمه حیدری1 ، اعظم مصلحی* 2
1- مرکز تحقیقات سلولی و مولکولی، دانشگاه علوم‌پزشکی قم، قم، ایران.
2- مرکز تحقیقات سلولی و مولکولی، دانشگاه علوم‌پزشکی قم، قم، ایران. ،moslehi2000@gmail.com
2- مرکز تحقیقات سلولی و مولکولی، دانشگاه علوم‌پزشکی قم، قم، ایران. ،
متن کامل [PDF 3540 kb]
(225 دریافت)
| چکیده (HTML) (506 مشاهده)
متن کامل: (180 مشاهده)
مقدمه
بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی یک اختلال جدی و مهم در کبد است که ناشی از استئاتوز یا تجمع چربی در کبد و التهاب کبدی می‌باشد [1]. درواقع این عارضه شکل پیشرفته بیماری کبد چرب غیرالکلی است که به‌دلیل فعال شدن مکانیسم‌های مولکولی ناشی از تجمع چربی در کبد مثل افزایش گونه‌های فعال اکسیژن، ایجاد التهاب و تولید سایتوکین‌های التهابی، عدم تعادل در تولید هورمون‌های ترشح‌شده از بافت چربی و نیز ایجاد استرس در شبکه اندوپلاسمی می‌باشد [2]. درواقع یکی از عوامل مهم در تبدیل یک استئاتوز ساده به استئاتوهپاتیت ایجاد استرس در شبکه اندوپلاسمی است.
شبکه اندوپلاسمی یکی از اندامک‌های مهم در تولید و تغییر شکل پروتئین‌های تازه ساخته‌شده می‌باشد که می‌توانند انواع هورمون‌ها، سیتوکین‌های التهابی و حتی آنزیم‌های دخیل در سنتز و متابولیسم چربی باشند [3]. بسیاری از محرک‌های محیطی، تغذیه‌ای و پاتولوژیکی مانند اختلال در هموستاز کلسیم، محرومیت از قند و یا افزایش آن، بار بیش از حد کلسترول، التهاب و افزایش گونه‌های فعال اکسیژن در سلول می‌توانند هموستاز شبکه اندوپلاسمی را مختل کنند و موجب اختلال در تاخوردن پروتئین‌های تازه تشکیل‌شده، تغییر در گلیکوزیلاسیون و سولفیداسیون در آن‌ها شود و وضعیتی به‌عنوان استرس شبکه آندوپلاسمی را ایجاد کنند [4]. ایجاد استرس و اختلال در شبکه اندوپلاسمی موجب فعال شدن انواعی از حسگرها در غشای این شبکه می‌شود که در ادامه موجب تغییر بیان ژن‌های دیگری در پروتئین‌های موجود در سیتوپلاسم و یا میتوکندری در سلول می‌شود و منجر به التهاب، آپوپتوز، اتوفاژی و غیره می‌شوند [3].
پروتئین وابسته به گلوکز 78 (GRP78) به‌عنوان یک چاپرون مهم در شبکه اندوپلاسمی شناخته می‌شود. تحت شرایط استرس شبکه آندوپلاسمی، GRP78 فعال می‌شود و موجب افزایش بیان سه حسگر مهم در غشای شبکه اندوپلاسمی یعنی کیناز شبکه اندوپلاسمی مشابه پروتئین کیناز، فاکتور فعال‌کننده نسخه‌برداری و آنزیم موردنیاز اینوزیتول 1 می‌شود [5]. افزایش بیان و تولید این حسگرها، سپس موجب تغییر بیان، ساخت و تولید شکل طبیعی بسیاری از آنزیم‌ها و پروتئین‌های داخل سلول می‌شود و اختلال جدی در عملکرد سلول ایجاد می‌کند. مطالعات انجام‌شده در این زمینه نشان داده‌اند که افزایش فعالیت GRP78 در بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی با افزایش PERK و IRE 1 همراه بوده و منجر به بدتر شدن این بیماری می‌شود [6، 7].
گزارش شده است که استفاده از کنجد در رژیم غذایی موجب کاهش بیان GRP78 و IRE-1 در موش‌های سوری مبتلا به بیماری کبد چرب شده است [8]. استفاده از کافئین به‌عنوان یک ترکیب اصلی در قهوه با کاهش بیان PERK و IRE-1موجب کاهش استرس شبکه اندوپلاسمی و بهبود کبد چرب غیرالکلی شده است [9]. ثابت شده است که تجمع اسیدهای چرب یا تری‌گلیسریدها با ایجاد استرس در شبکه اندوپلاسمی موجب تغییر در ساخت و فعالیت آپولیپوپروتئین‌های ترشحی مانند آپو لیپوپروتئین B مربوط می‌شود [10].
رزمارینیک اسید یک استر از کافئیک اسید و 3و4 دی هیدروکسی فنیلاکتیک اسید است و به فراوانی در گیاهانی چون Ros-marinus officinalis (R. officinalis) (rosemary), Coleus aromaticus Origanum vulgare L. (oregano) و Thymus vulgaris L. (thyme) یافت می‌شود [11]. مطالعات متعدد اثرات مثبت رزمارینیک اسید را بر بهبود دیابت، شوک سپتیک و آسیب‌های کبدی و کلیوی نشان داده‌اند [12-16]. رزمارینیک اسید اثرات قابل توجهی نیز در کاهش التهاب داشته و به‌عنوان یک ترکیب ضد التهاب قوی شناخته می‌شود [17-19]. نشان داده شده است که رزمارینیک اسید می‌تواند با کاهش استرس اکسیداتیو و مهار مسیرهای التهابی، موجب بهبود بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی در موش‌های سوری شود [20].
باتوجه به اهمیت استرس شبکه اندوپلاسمی در ایجاد و پیشرفت بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی و نقش مثبت رزمارینیک اسید بر بهبود این بیماری، هدف از انجام این مطالعه بررسی نقش رزمارینیک اسید بر کاهش استرس شبکه اندوپلاسمی در موش‌های سوری مبتلا به بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی بود.
مواد و روش‌ها
این مطالعه در دانشگاه علوم‌پزشکی قم و بر روی 24 سر موش سوری نر نژاد C57/BL6 در محدوده وزنی 23 تا 25 گرم انجام شد. در مدت مطالعه حیوانات در شرایط استاندارد دمایی (2±29درجه سانتی‌گراد) و رطوبت نسبی (45 تا 48 درصد) و سیکل 12 ساعت روشنایی و 12 ساعت تاریکی قرار داشته و دسترسی آزاد به آب و غذا داشتند. جهت انجام آزمایش، حیوانات به‌طور تصادفی به 4 گروه 6 تایی به‌ترتیبی که در ادامه خواهد آمد، تقسیم شدند.
گروه اول سالین
سالین شامل حیوانات سالمی بود که دسترسی به غذای معمولی داشتند و روزانه نرمال سالین را به‌عنوان حلال رزمارینیک اسید به شکل داخل صفاقی دریافت می‌کردند.
گروه دوم رزمارینیک اسید
رزمارینیک اسید شامل حیوانات سالمی بود که دارای رژیم غذایی معمولی بودند که روزانه به‌مدت 8 هفته 10 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم رزمارینیک اسید (شرکت سیگما، کد: 536954-5G) را به شکل داخل صفاقی دریافت می‌کردند [20].
گروه سوم استئاتوهپاتیت غیرالکلی
استئاتوهپاتیت غیرالکلی شامل حیواناتی بودند که به‌مدت 8 هفته تحت رژیم فاقد متیونین–کولین قرار گرفتند تا بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی در آن‌ها ایجاد شود [21].
گروه چهارم استئاتوهپاتیت غیرالکلی ـ رزمارینیک اسید
استئاتوهپاتیت غیرالکلی ـ رزمارینیک اسید شامل موش‌های سوری بودند که رژیم فاقد متیونین ـ کولین را به‌مدت 8 هفته دریافت کردند و هم‌زمان تزریق روزانه 10 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم رزمارینیک اسید به شکل داخل صفاقی به آن‌ها تزریق می‌شد.
پس از 8 هفته حیوانات با استفاده از تزریق داروی بیهوشی کتامین-گزیلازین به میزان 50 گرم به ازای هرکیلوگرم کتامین و 01/0 گرم به ازای هر کیلوگرم گزیلازین بیهوش شدند [20] و ناحیه شکم برش داده شد و کبد در معرض دید قرارگرفت. کبد بلافاصله خارج شد و جهت اندازه‌گیری بیان ژن‌ها و انجام ریل تایم PCR در فریزر 80- درجه سانتی‌گراد قرار داده شد.
روش انجام ریل تایمPCR
جهت بررسی بیان ژن‌های GRP78, PERK, IRE1 و Apo B از روش ریل تایم RT-PCR استفاده شد. در این روش ابتدا RNA با استفاده از محلول ترایزول (یکتا تجهیز، ایران) از بافت کبد استخراج و میزان خلوص آن با استفاده از دستگاه نانودراپ (Nanolytik، آلمان) تعیین شد. سپس با استفاده از کیت سنتز cDNA (یکتا تجهیز، ایران) از روی آن cDNA به‌طور معکوس ساخته شد. سرانجام با استفاده از پرایمرهای اختصاصی و سایبرگرین (امپلیکون، کره جنوبی) به‌عنوان ماده نشاندار رنگی و دستگاه ریل تایم (AB, USA)، میزان بیان هرکدام از ژن‌ها به‌طور کمی با استفاده از روش 2-ΔΔCT اندازه‌گیری و با میزان بیان ژن گلیسرآلدئید-۳-فسفات دهیدروژناز به‌عنوان ژن خانگی مقایسه شدند. توالی پرایمرهای مورداستفاده در جدول شماره 1 قابل مشاهده است.
ارزیابی آماری داده‌ها
داده‌های این مطالعه به‌صورت میانگین و انحراف‌معیار بیان شدند. برای ارزیابی آماری و مقایسه بین گروه‌های مختلف از روش تحلیل واریانس یک‌طرفه و آزمون تعقیبی توکی استفاده شد. در تمامی محاسبات 05/0>P به‌عنوان سطح معناداری در نظر گرفته شد.
یافته‌ها
-بررسی اثر رزمارینیک اسید بر میزان بیان ژن GRP78 کبد در بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی القاشده در موش‌های سوری نر
داده‌های به‌دست‌آمده از این مطالعه افزایش معناداری در میزان بیان mRNA ژن GRP78 در گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی نسبت به گروه سالین نشان دادند ( 32/0±62/1 در مقابل 1 با 05/P<0)، درحالی‌که استفاده از رزمارینیک اسید به‌مدت 8 هفته در موش‌های مبتلا به استئاتوهپاتیت غیرالکلی موجب کاهش بیان GRP78 به‌عنوان چاپرون اصلی در گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی-رزمارینیک اسید نسبت به گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی شد (08/0±26/0 در مقابل 32/0±62/1 با 01/P<0)(تصویر شماره 1).
بررسی اثر رزمارینیک اسید بر میزان بیان ژن‌های PERK و IRE1 کبد در بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی القاشده در موش‌های سوری نر
همچنین نتایج این مطالعه افزایش معناداری در میزان بیان mRNA ژن PERK در گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی نسبت به گروه سالین نشان داد ( 3/0±07/10 در مقابل 1 با 001/P<0). استفاده از رزمارینیک اسید به‌مدت 8 هفته در موش‌های گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی-رزمارینیک اسید با کاهش معنادار بیان PERK نسبت به گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی همراه شد (05/0±91/1 در مقابل 3/0± 07/10 با 001/P<0) (تصویر شماره 2).
علاوه‌براین داده‌های حاصل از این پژوهش افزایش معناداری در میزان بیان mRNA ژن IRE 1 در گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی نسبت به گروه سالین نشان دادند ( 37/0±63/8 در مقابل 1با 001/P<0)، درحالی‌که در گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی-رزمارینیک اسید کاهش معناداری در بیان mRNA ژن IRE1 نسبت به گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی دیده شد (12/0±11/1 در مقابل 37/0±63/8 با 001/P<0) (تصویر شماره 3).
بررسی اثر رزمارینیک اسید بر میزان بیان mRNA ژن ApoB کبد در بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی القاشده در موش‌های سوری نر
یافته‌های حاصل از PCR تغییر معناداری در میزان بیان mRNA ژن آپو لیپوپروتئین B در گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی نسبت به گروه سالین نشان ندادند، درحالی‌که تزریق رزمارینیک اسید به‌مدت 8 هفته در موش‌های مبتلا به استئاتوهپاتیت غیرالکلی موجب افزایش بیان آپو لیپوپروتئین B در گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی-رزمارینیک اسید نسبت به گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی شد (1/0± 46/1 در مقابل 32/0±88/0 با 05/P<0)(تصویر شماره 4).
بحث
بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی یک اختلال شایع و جدی در کبد است که استرس شبکه اندوپلاسمی یکی از عوامل اصلی در ایجاد و پیشرفت آن می‌باشد. یافته‌های حاصل از این مطالعه نشان داد استفاده از رزمارینیک اسید هم‌زمان با ایجاد استئاتوهپاتیت غیرالکلی به شکل قابل ملاحظه‌ای میزان بیان ژن‌های GRP78، PREK و IRE 1 را به‌عنوان شاخص‌های اصلی شناسایی استرس شبکه اندوپلاسمی کاهش داد. همچنین میزان بیان ژن آپو لیپوپروتئین B یه‌عنوان یک آپولیپوپروتئین مهم در انتقال تری‌گلیسریدها به خارج از کبد به‌صورت معناداری افزایش یافت.
رزمارینیک اسید ماده مؤثر اصلی در گیاهانی چون رزماری است. مطالعات انجام‌شده در گذشته نشان داده اند که رزمارینیک اسید اثرات قابل توجهی در بهبود استرس اکسیداتیو، التهاب و آپوپتوز در بافت‌های مختلف دارد [15-17، 22-24]. برای مثال کیم و همکاران قبلاً نشان داده‌اند که رزمارینیک اسید دارای اثرات حفاظت کبدی در برابر استرس اکسیداتیو و آپوپتوز در موش‌های سوری مبتلا به NASH می‌شود [25]. استرس شبکه اندوپلاسمی یکی از علل ایجاد و پیشرفت بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی و به‌عنوان ضربه دوم شناخته می‌شود [7]. درواقع تجمع چربی در کبد یا استئاتوز به‌عنوان محرکی برای ایجاد استرس در شبکه اندوپلاسمی موجب می‌شود که GRP78 افزایش یابد. GRP78 وظیفه تسهیل انتقال، تکمیل و تجمع پروتئین‌های تازه تولیدشده در سلول را بر عهده دارد و از تا خوردگی اشتباه و تجمع پروتئین‌های بد تا خورده در سلول جلوگیری می‌کند. زمانی که تعداد این پروتئین‌های اشتباه و بد تاخورده افزایش می‌یابد، میزان بیان GRP78 نیز افزایش می‌یابد که به‌عنوان مهم‌ترین شاخص استرس شبکه اندوپلاسمی در نظر گرفته می‌شود [6].
افزایش GRP78 حالا موجب القاء و فعال شدن حسگرهای مهم دیگری در غشای شبکه اندوپلاسمی به نام‌های PREK و IRE 1 می‌شود. افزایش بیان PREK و IRE 1 هر دو منجر به القای پروتئین‌ها و آنزیم‌های مسیر ساخت تری‌گلیسیرید در کبد می‌شود و استئاتوز را بدتر می‌کند و از طرف دیگر موجب بد ساخته شدن و کاهش پروتئین‌های مسیر اکسیداسیون تری لیسریدها می‌شود [26].
نتایج حاصل از مطالعه حاضر نشان داد مصرف رزمارینیک اسید به‌مدت 8 هفته توانست میزان بیان GRP78، PREK و IRE1 را کاهش دهد و به این ترتیب استرس شبکه اندوپلاسمی ایجادشده را بهبود بخشد. در همین زمینه بلاچاندر و همکاران گزارش کردند که مصرف رزمارینیک اسید موجب کاهش بیان پروتئین‌های PERK و IRE 1, ATF-6, eIF-α در سلول‌های HepG2 کبد قرار گرفته در معرض اسید اولئیک به‌عنوان یک اسید چرب می‌شود و استرس شبکه اندوپلاسمی در این سلول‌ها را تخفیف می‌دهد [27] .
در مطالعه‌ای دیگر هونگ و تیمش بیان کردند که رزمارینیک اسید موجب کاهش میزان ,GRP78 PREK و IRE 1 شده و به واسطه مهار استرس شبکه اندوپلاسمی، آپوپتوز را در سلول‌های کبدی در معرض کادمیم سرکوب کرده است [23]. علاوه‌براین رزمارینیک اسید توانسته است مهار مسیر GRP78/IRE1α، موجب کاهش استرس در شبکه اندوپلاسمی شده و آسیب ریوی را در موش‌های سوری مبتلا به شوک ناشی از لیپوپلی ساکارید بهبود بخشد [22]. این گزارشات همسو با نتایج به‌دست‌آمده از مطالعه حاضر است و نشان می‌دهد رزمارینیک اسید با کاهش بیان GRP78 و به موجب آن کاهش PREK و IRE 1 توانسته است استرس شبکه اندوپلاسمی را بهبود بخشد.
همان‌طورکه در بالا بیان شد افزایش القای PREK و IRE 1 با اثر بر مسیرهای ساخت و فعالیت پروتئین‌های تازه تشکیل‌شده موجب اختلال در عملکرد سلول‌های کبد می‌شود. یکی از این پروتئین‌های مهم، آپو لیپوپروتئین B است که در کبد ساخته می‌شود و با اتصال به تری‌گلیسریدها در لیپوپروتئین با چگالی بسیارکم، موجب خروج آن‌ها از کبد و استفاده در بافت‌های مختلف می‌شود [28]. درواقع در بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی، ایجاد استرس شبکه اندوپلاسمی موجب کاهش ساخت این پروتئین می‌شود و درنتیجه با تجمع تری‌گلیسریدها در کبد استئاتوز افزایش می‌یابد [6]. داده‌های این پژوهش نشان داد رزمارینیک اسید با کاهش استرس شبکه اندوپلاسمی، موجب افزایش بیان آپو لیپوپروتئین B شده است.
در همین راستا، لی و همکاران بیان کردند که اگزندین به‌عنوان یک آگونیست لیپین 1 با بهبود استرس در شبکه اندوپلاسمی و کاهش بیان GRP78 موجب افزایش ساخت آپو لیپوپروتئین B در سلول‌های کبدی قرارگرفته در معرض تونیکامایسین شده است [5]. در مطالعه‌ای دیگر کمیلی موحد و همکاران گزارش کردند که استفاده از آلانتوئین در موش‌های سوری مبتلا به استئاتوهپاتیت با کاهش بیان GRP78 و AFT6 و درنتیجه کاهش استرس در شبکه اندوپلاسمی میزان بیان را در بافت کبد افزایش داده است [21]. باتوجه‌به اینکه تاکنون مطالعه‌ای در مورد اثرات رزمارینیک اسید بر میزان بیان آپو لیپوپروتئین B انجام نشده است و این اولین مطالعه در این زمینه می‌باشد، به نظر می‌رسد استفاده از رزمارینیک اسید با کاهش بیان شاخص‌های استرس شبکه اندوپلاسمی و بهبود این اختلال موجب افزایش ساخت و عملکرد آپو لیپوپروتئین B در لیپوپروتئین با چگالی بسیارکم می‌شود و به این ترتیب با کمک به خروج تری‌گلیسریدها از کبد، موجب کاهش استئاتوز در کبد شده است.
نتیجه‌گیری
نتایج این مطالعه نشان داد رزمارینیک اسید با کاهش بیان GRP78, PREK و IRE 1 به‌عنوان شاخص‌های مهم استرس شبکه اندوپلاسمی موجب بهبود این اختلال سلولی شده و درنتیجه میزان آپو لیپوپروتئین B افزایش یافته است. این امر احتمالاً منجر به خروج بیشتر تری‌گلیسریدها از کبد شده و درنتیجه تجمع چربی در کبد را کاهش داده است.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه کد اخلاق را از دانشگاه علوم‌پزشکی قم (IR.MUQ.REC.1401.018) است.
حامی مالی
دانشگاه علوم‌پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی قم حامی مالی این مطالعه بوده است.
مشارکت نویسندگان
تمام نویسندگان در آماده‌سازی این مقاله مشارکت داشتند.
تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.
بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی یک اختلال جدی و مهم در کبد است که ناشی از استئاتوز یا تجمع چربی در کبد و التهاب کبدی می‌باشد [1]. درواقع این عارضه شکل پیشرفته بیماری کبد چرب غیرالکلی است که به‌دلیل فعال شدن مکانیسم‌های مولکولی ناشی از تجمع چربی در کبد مثل افزایش گونه‌های فعال اکسیژن، ایجاد التهاب و تولید سایتوکین‌های التهابی، عدم تعادل در تولید هورمون‌های ترشح‌شده از بافت چربی و نیز ایجاد استرس در شبکه اندوپلاسمی می‌باشد [2]. درواقع یکی از عوامل مهم در تبدیل یک استئاتوز ساده به استئاتوهپاتیت ایجاد استرس در شبکه اندوپلاسمی است.
شبکه اندوپلاسمی یکی از اندامک‌های مهم در تولید و تغییر شکل پروتئین‌های تازه ساخته‌شده می‌باشد که می‌توانند انواع هورمون‌ها، سیتوکین‌های التهابی و حتی آنزیم‌های دخیل در سنتز و متابولیسم چربی باشند [3]. بسیاری از محرک‌های محیطی، تغذیه‌ای و پاتولوژیکی مانند اختلال در هموستاز کلسیم، محرومیت از قند و یا افزایش آن، بار بیش از حد کلسترول، التهاب و افزایش گونه‌های فعال اکسیژن در سلول می‌توانند هموستاز شبکه اندوپلاسمی را مختل کنند و موجب اختلال در تاخوردن پروتئین‌های تازه تشکیل‌شده، تغییر در گلیکوزیلاسیون و سولفیداسیون در آن‌ها شود و وضعیتی به‌عنوان استرس شبکه آندوپلاسمی را ایجاد کنند [4]. ایجاد استرس و اختلال در شبکه اندوپلاسمی موجب فعال شدن انواعی از حسگرها در غشای این شبکه می‌شود که در ادامه موجب تغییر بیان ژن‌های دیگری در پروتئین‌های موجود در سیتوپلاسم و یا میتوکندری در سلول می‌شود و منجر به التهاب، آپوپتوز، اتوفاژی و غیره می‌شوند [3].
پروتئین وابسته به گلوکز 78 (GRP78) به‌عنوان یک چاپرون مهم در شبکه اندوپلاسمی شناخته می‌شود. تحت شرایط استرس شبکه آندوپلاسمی، GRP78 فعال می‌شود و موجب افزایش بیان سه حسگر مهم در غشای شبکه اندوپلاسمی یعنی کیناز شبکه اندوپلاسمی مشابه پروتئین کیناز، فاکتور فعال‌کننده نسخه‌برداری و آنزیم موردنیاز اینوزیتول 1 می‌شود [5]. افزایش بیان و تولید این حسگرها، سپس موجب تغییر بیان، ساخت و تولید شکل طبیعی بسیاری از آنزیم‌ها و پروتئین‌های داخل سلول می‌شود و اختلال جدی در عملکرد سلول ایجاد می‌کند. مطالعات انجام‌شده در این زمینه نشان داده‌اند که افزایش فعالیت GRP78 در بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی با افزایش PERK و IRE 1 همراه بوده و منجر به بدتر شدن این بیماری می‌شود [6، 7].
گزارش شده است که استفاده از کنجد در رژیم غذایی موجب کاهش بیان GRP78 و IRE-1 در موش‌های سوری مبتلا به بیماری کبد چرب شده است [8]. استفاده از کافئین به‌عنوان یک ترکیب اصلی در قهوه با کاهش بیان PERK و IRE-1موجب کاهش استرس شبکه اندوپلاسمی و بهبود کبد چرب غیرالکلی شده است [9]. ثابت شده است که تجمع اسیدهای چرب یا تری‌گلیسریدها با ایجاد استرس در شبکه اندوپلاسمی موجب تغییر در ساخت و فعالیت آپولیپوپروتئین‌های ترشحی مانند آپو لیپوپروتئین B مربوط می‌شود [10].
رزمارینیک اسید یک استر از کافئیک اسید و 3و4 دی هیدروکسی فنیلاکتیک اسید است و به فراوانی در گیاهانی چون Ros-marinus officinalis (R. officinalis) (rosemary), Coleus aromaticus Origanum vulgare L. (oregano) و Thymus vulgaris L. (thyme) یافت می‌شود [11]. مطالعات متعدد اثرات مثبت رزمارینیک اسید را بر بهبود دیابت، شوک سپتیک و آسیب‌های کبدی و کلیوی نشان داده‌اند [12-16]. رزمارینیک اسید اثرات قابل توجهی نیز در کاهش التهاب داشته و به‌عنوان یک ترکیب ضد التهاب قوی شناخته می‌شود [17-19]. نشان داده شده است که رزمارینیک اسید می‌تواند با کاهش استرس اکسیداتیو و مهار مسیرهای التهابی، موجب بهبود بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی در موش‌های سوری شود [20].
باتوجه به اهمیت استرس شبکه اندوپلاسمی در ایجاد و پیشرفت بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی و نقش مثبت رزمارینیک اسید بر بهبود این بیماری، هدف از انجام این مطالعه بررسی نقش رزمارینیک اسید بر کاهش استرس شبکه اندوپلاسمی در موش‌های سوری مبتلا به بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی بود.
مواد و روش‌ها
این مطالعه در دانشگاه علوم‌پزشکی قم و بر روی 24 سر موش سوری نر نژاد C57/BL6 در محدوده وزنی 23 تا 25 گرم انجام شد. در مدت مطالعه حیوانات در شرایط استاندارد دمایی (2±29درجه سانتی‌گراد) و رطوبت نسبی (45 تا 48 درصد) و سیکل 12 ساعت روشنایی و 12 ساعت تاریکی قرار داشته و دسترسی آزاد به آب و غذا داشتند. جهت انجام آزمایش، حیوانات به‌طور تصادفی به 4 گروه 6 تایی به‌ترتیبی که در ادامه خواهد آمد، تقسیم شدند.
گروه اول سالین
سالین شامل حیوانات سالمی بود که دسترسی به غذای معمولی داشتند و روزانه نرمال سالین را به‌عنوان حلال رزمارینیک اسید به شکل داخل صفاقی دریافت می‌کردند.
گروه دوم رزمارینیک اسید
رزمارینیک اسید شامل حیوانات سالمی بود که دارای رژیم غذایی معمولی بودند که روزانه به‌مدت 8 هفته 10 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم رزمارینیک اسید (شرکت سیگما، کد: 536954-5G) را به شکل داخل صفاقی دریافت می‌کردند [20].
گروه سوم استئاتوهپاتیت غیرالکلی
استئاتوهپاتیت غیرالکلی شامل حیواناتی بودند که به‌مدت 8 هفته تحت رژیم فاقد متیونین–کولین قرار گرفتند تا بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی در آن‌ها ایجاد شود [21].
گروه چهارم استئاتوهپاتیت غیرالکلی ـ رزمارینیک اسید
استئاتوهپاتیت غیرالکلی ـ رزمارینیک اسید شامل موش‌های سوری بودند که رژیم فاقد متیونین ـ کولین را به‌مدت 8 هفته دریافت کردند و هم‌زمان تزریق روزانه 10 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم رزمارینیک اسید به شکل داخل صفاقی به آن‌ها تزریق می‌شد.
پس از 8 هفته حیوانات با استفاده از تزریق داروی بیهوشی کتامین-گزیلازین به میزان 50 گرم به ازای هرکیلوگرم کتامین و 01/0 گرم به ازای هر کیلوگرم گزیلازین بیهوش شدند [20] و ناحیه شکم برش داده شد و کبد در معرض دید قرارگرفت. کبد بلافاصله خارج شد و جهت اندازه‌گیری بیان ژن‌ها و انجام ریل تایم PCR در فریزر 80- درجه سانتی‌گراد قرار داده شد.
روش انجام ریل تایمPCR
جهت بررسی بیان ژن‌های GRP78, PERK, IRE1 و Apo B از روش ریل تایم RT-PCR استفاده شد. در این روش ابتدا RNA با استفاده از محلول ترایزول (یکتا تجهیز، ایران) از بافت کبد استخراج و میزان خلوص آن با استفاده از دستگاه نانودراپ (Nanolytik، آلمان) تعیین شد. سپس با استفاده از کیت سنتز cDNA (یکتا تجهیز، ایران) از روی آن cDNA به‌طور معکوس ساخته شد. سرانجام با استفاده از پرایمرهای اختصاصی و سایبرگرین (امپلیکون، کره جنوبی) به‌عنوان ماده نشاندار رنگی و دستگاه ریل تایم (AB, USA)، میزان بیان هرکدام از ژن‌ها به‌طور کمی با استفاده از روش 2-ΔΔCT اندازه‌گیری و با میزان بیان ژن گلیسرآلدئید-۳-فسفات دهیدروژناز به‌عنوان ژن خانگی مقایسه شدند. توالی پرایمرهای مورداستفاده در جدول شماره 1 قابل مشاهده است.
ارزیابی آماری داده‌ها
داده‌های این مطالعه به‌صورت میانگین و انحراف‌معیار بیان شدند. برای ارزیابی آماری و مقایسه بین گروه‌های مختلف از روش تحلیل واریانس یک‌طرفه و آزمون تعقیبی توکی استفاده شد. در تمامی محاسبات 05/0>P به‌عنوان سطح معناداری در نظر گرفته شد.
یافته‌ها
-بررسی اثر رزمارینیک اسید بر میزان بیان ژن GRP78 کبد در بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی القاشده در موش‌های سوری نر
داده‌های به‌دست‌آمده از این مطالعه افزایش معناداری در میزان بیان mRNA ژن GRP78 در گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی نسبت به گروه سالین نشان دادند ( 32/0±62/1 در مقابل 1 با 05/P<0)، درحالی‌که استفاده از رزمارینیک اسید به‌مدت 8 هفته در موش‌های مبتلا به استئاتوهپاتیت غیرالکلی موجب کاهش بیان GRP78 به‌عنوان چاپرون اصلی در گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی-رزمارینیک اسید نسبت به گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی شد (08/0±26/0 در مقابل 32/0±62/1 با 01/P<0)(تصویر شماره 1).
بررسی اثر رزمارینیک اسید بر میزان بیان ژن‌های PERK و IRE1 کبد در بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی القاشده در موش‌های سوری نر
همچنین نتایج این مطالعه افزایش معناداری در میزان بیان mRNA ژن PERK در گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی نسبت به گروه سالین نشان داد ( 3/0±07/10 در مقابل 1 با 001/P<0). استفاده از رزمارینیک اسید به‌مدت 8 هفته در موش‌های گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی-رزمارینیک اسید با کاهش معنادار بیان PERK نسبت به گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی همراه شد (05/0±91/1 در مقابل 3/0± 07/10 با 001/P<0) (تصویر شماره 2).
علاوه‌براین داده‌های حاصل از این پژوهش افزایش معناداری در میزان بیان mRNA ژن IRE 1 در گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی نسبت به گروه سالین نشان دادند ( 37/0±63/8 در مقابل 1با 001/P<0)، درحالی‌که در گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی-رزمارینیک اسید کاهش معناداری در بیان mRNA ژن IRE1 نسبت به گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی دیده شد (12/0±11/1 در مقابل 37/0±63/8 با 001/P<0) (تصویر شماره 3).
بررسی اثر رزمارینیک اسید بر میزان بیان mRNA ژن ApoB کبد در بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی القاشده در موش‌های سوری نر
یافته‌های حاصل از PCR تغییر معناداری در میزان بیان mRNA ژن آپو لیپوپروتئین B در گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی نسبت به گروه سالین نشان ندادند، درحالی‌که تزریق رزمارینیک اسید به‌مدت 8 هفته در موش‌های مبتلا به استئاتوهپاتیت غیرالکلی موجب افزایش بیان آپو لیپوپروتئین B در گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی-رزمارینیک اسید نسبت به گروه استئاتوهپاتیت غیرالکلی شد (1/0± 46/1 در مقابل 32/0±88/0 با 05/P<0)(تصویر شماره 4).
بحث
بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی یک اختلال شایع و جدی در کبد است که استرس شبکه اندوپلاسمی یکی از عوامل اصلی در ایجاد و پیشرفت آن می‌باشد. یافته‌های حاصل از این مطالعه نشان داد استفاده از رزمارینیک اسید هم‌زمان با ایجاد استئاتوهپاتیت غیرالکلی به شکل قابل ملاحظه‌ای میزان بیان ژن‌های GRP78، PREK و IRE 1 را به‌عنوان شاخص‌های اصلی شناسایی استرس شبکه اندوپلاسمی کاهش داد. همچنین میزان بیان ژن آپو لیپوپروتئین B یه‌عنوان یک آپولیپوپروتئین مهم در انتقال تری‌گلیسریدها به خارج از کبد به‌صورت معناداری افزایش یافت.
رزمارینیک اسید ماده مؤثر اصلی در گیاهانی چون رزماری است. مطالعات انجام‌شده در گذشته نشان داده اند که رزمارینیک اسید اثرات قابل توجهی در بهبود استرس اکسیداتیو، التهاب و آپوپتوز در بافت‌های مختلف دارد [15-17، 22-24]. برای مثال کیم و همکاران قبلاً نشان داده‌اند که رزمارینیک اسید دارای اثرات حفاظت کبدی در برابر استرس اکسیداتیو و آپوپتوز در موش‌های سوری مبتلا به NASH می‌شود [25]. استرس شبکه اندوپلاسمی یکی از علل ایجاد و پیشرفت بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی و به‌عنوان ضربه دوم شناخته می‌شود [7]. درواقع تجمع چربی در کبد یا استئاتوز به‌عنوان محرکی برای ایجاد استرس در شبکه اندوپلاسمی موجب می‌شود که GRP78 افزایش یابد. GRP78 وظیفه تسهیل انتقال، تکمیل و تجمع پروتئین‌های تازه تولیدشده در سلول را بر عهده دارد و از تا خوردگی اشتباه و تجمع پروتئین‌های بد تا خورده در سلول جلوگیری می‌کند. زمانی که تعداد این پروتئین‌های اشتباه و بد تاخورده افزایش می‌یابد، میزان بیان GRP78 نیز افزایش می‌یابد که به‌عنوان مهم‌ترین شاخص استرس شبکه اندوپلاسمی در نظر گرفته می‌شود [6].
افزایش GRP78 حالا موجب القاء و فعال شدن حسگرهای مهم دیگری در غشای شبکه اندوپلاسمی به نام‌های PREK و IRE 1 می‌شود. افزایش بیان PREK و IRE 1 هر دو منجر به القای پروتئین‌ها و آنزیم‌های مسیر ساخت تری‌گلیسیرید در کبد می‌شود و استئاتوز را بدتر می‌کند و از طرف دیگر موجب بد ساخته شدن و کاهش پروتئین‌های مسیر اکسیداسیون تری لیسریدها می‌شود [26].
نتایج حاصل از مطالعه حاضر نشان داد مصرف رزمارینیک اسید به‌مدت 8 هفته توانست میزان بیان GRP78، PREK و IRE1 را کاهش دهد و به این ترتیب استرس شبکه اندوپلاسمی ایجادشده را بهبود بخشد. در همین زمینه بلاچاندر و همکاران گزارش کردند که مصرف رزمارینیک اسید موجب کاهش بیان پروتئین‌های PERK و IRE 1, ATF-6, eIF-α در سلول‌های HepG2 کبد قرار گرفته در معرض اسید اولئیک به‌عنوان یک اسید چرب می‌شود و استرس شبکه اندوپلاسمی در این سلول‌ها را تخفیف می‌دهد [27] .
در مطالعه‌ای دیگر هونگ و تیمش بیان کردند که رزمارینیک اسید موجب کاهش میزان ,GRP78 PREK و IRE 1 شده و به واسطه مهار استرس شبکه اندوپلاسمی، آپوپتوز را در سلول‌های کبدی در معرض کادمیم سرکوب کرده است [23]. علاوه‌براین رزمارینیک اسید توانسته است مهار مسیر GRP78/IRE1α، موجب کاهش استرس در شبکه اندوپلاسمی شده و آسیب ریوی را در موش‌های سوری مبتلا به شوک ناشی از لیپوپلی ساکارید بهبود بخشد [22]. این گزارشات همسو با نتایج به‌دست‌آمده از مطالعه حاضر است و نشان می‌دهد رزمارینیک اسید با کاهش بیان GRP78 و به موجب آن کاهش PREK و IRE 1 توانسته است استرس شبکه اندوپلاسمی را بهبود بخشد.
همان‌طورکه در بالا بیان شد افزایش القای PREK و IRE 1 با اثر بر مسیرهای ساخت و فعالیت پروتئین‌های تازه تشکیل‌شده موجب اختلال در عملکرد سلول‌های کبد می‌شود. یکی از این پروتئین‌های مهم، آپو لیپوپروتئین B است که در کبد ساخته می‌شود و با اتصال به تری‌گلیسریدها در لیپوپروتئین با چگالی بسیارکم، موجب خروج آن‌ها از کبد و استفاده در بافت‌های مختلف می‌شود [28]. درواقع در بیماری استئاتوهپاتیت غیرالکلی، ایجاد استرس شبکه اندوپلاسمی موجب کاهش ساخت این پروتئین می‌شود و درنتیجه با تجمع تری‌گلیسریدها در کبد استئاتوز افزایش می‌یابد [6]. داده‌های این پژوهش نشان داد رزمارینیک اسید با کاهش استرس شبکه اندوپلاسمی، موجب افزایش بیان آپو لیپوپروتئین B شده است.
در همین راستا، لی و همکاران بیان کردند که اگزندین به‌عنوان یک آگونیست لیپین 1 با بهبود استرس در شبکه اندوپلاسمی و کاهش بیان GRP78 موجب افزایش ساخت آپو لیپوپروتئین B در سلول‌های کبدی قرارگرفته در معرض تونیکامایسین شده است [5]. در مطالعه‌ای دیگر کمیلی موحد و همکاران گزارش کردند که استفاده از آلانتوئین در موش‌های سوری مبتلا به استئاتوهپاتیت با کاهش بیان GRP78 و AFT6 و درنتیجه کاهش استرس در شبکه اندوپلاسمی میزان بیان را در بافت کبد افزایش داده است [21]. باتوجه‌به اینکه تاکنون مطالعه‌ای در مورد اثرات رزمارینیک اسید بر میزان بیان آپو لیپوپروتئین B انجام نشده است و این اولین مطالعه در این زمینه می‌باشد، به نظر می‌رسد استفاده از رزمارینیک اسید با کاهش بیان شاخص‌های استرس شبکه اندوپلاسمی و بهبود این اختلال موجب افزایش ساخت و عملکرد آپو لیپوپروتئین B در لیپوپروتئین با چگالی بسیارکم می‌شود و به این ترتیب با کمک به خروج تری‌گلیسریدها از کبد، موجب کاهش استئاتوز در کبد شده است.
نتیجه‌گیری
نتایج این مطالعه نشان داد رزمارینیک اسید با کاهش بیان GRP78, PREK و IRE 1 به‌عنوان شاخص‌های مهم استرس شبکه اندوپلاسمی موجب بهبود این اختلال سلولی شده و درنتیجه میزان آپو لیپوپروتئین B افزایش یافته است. این امر احتمالاً منجر به خروج بیشتر تری‌گلیسریدها از کبد شده و درنتیجه تجمع چربی در کبد را کاهش داده است.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه کد اخلاق را از دانشگاه علوم‌پزشکی قم (IR.MUQ.REC.1401.018) است.
حامی مالی
دانشگاه علوم‌پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی قم حامی مالی این مطالعه بوده است.
مشارکت نویسندگان
تمام نویسندگان در آماده‌سازی این مقاله مشارکت داشتند.
تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.
نوع مطالعه: مقاله پژوهشي |
موضوع مقاله:
فیزیولوژی
دریافت: 1401/11/4 | پذیرش: 1402/2/6 | انتشار: 1402/5/10
دریافت: 1401/11/4 | پذیرش: 1402/2/6 | انتشار: 1402/5/10
فهرست منابع
1. Powell EE, Wong VW, Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease. Lancet. 2021; 397(10290):2212-24. [DOI:10.1016/S0140-6736(20)32511-3] [PMID] [DOI:10.1016/S0140-6736(20)32511-3]
2. Polyzos SA, Kountouras J, Mantzoros CS. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: From pathophysiology to therapeutics. Metabolism. 2019; 92:82-97. [DOI:10.1016/j.metabol.2018.11.014] [PMID] [DOI:10.1016/j.metabol.2018.11.014]
3. Zhang J, Guo J, Yang N, Huang Y, Hu T, Rao C. Endoplasmic reticulum stress-mediated cell death in liver injury. Cell Death Dis. 2022; 13(12):1051. [DOI:10.1038/s41419-022-05444-x] [PMID] [DOI:10.1038/s41419-022-05444-x]
4. Shi P, Zhang Z, Xu J, Zhang L, Cui H. Endoplasmic reticulum stress‑induced cell death as a potential mechanism for targeted therapy in glioblastoma (Review). Int J Oncol. 2021; 59(2):60. [DOI:10.3892/ijo.2021.5240] [PMID] [DOI:10.3892/ijo.2021.5240]
5. Lee J, Hong SW, Kwon H, Park SE, Rhee EJ, Park CY, et al. Exendin-4 improves ER stress-induced lipid accumulation and regulates lipin-1 signaling in HepG2 cells. Cell Stress Chaperones. 2018; 23(4):629-38. [DOI:10.1007/s12192-017-0872-z] [PMID] [DOI:10.1007/s12192-017-0872-z]
6. Celik C, Lee SYT, Yap WS, Thibault G. Endoplasmic reticulum stress and lipids in health and diseases. Prog Lipid Res. 2023; 89:101198. [DOI:10.1016/j.plipres.2022.101198] [PMID] [DOI:10.1016/j.plipres.2022.101198]
7. Zheng W, Sun Q, Li L, Cheng Y, Chen Y, Lv M, et al. Role of endoplasmic reticulum stress in hepatic glucose and lipid metabolism and therapeutic strategies for metabolic liver disease. Int Immunopharmacol. 2022; 113(Pt B):109458. [DOI:10.1016/j.intimp.2022.109458] [PMID] [DOI:10.1016/j.intimp.2022.109458]
8. Yang Y, Yu J, Huo J, Yan Y. Sesamin attenuates obesity-associated nonalcoholic steatohepatitis in high-fat and high-fructose diet-fed mice. J Med Food. 2023; 26(3):176-84. [DOI:10.1089/jmf.2022.K.0091] [PMID] [DOI:10.1089/jmf.2022.K.0091]
9. Hu XW, Li XM, Wang AM, Fu YM, Zhang FJ, Zeng F, et al. Caffeine alleviates acute liver injury by inducing the expression of NEDD4L and deceasing GRP78 level via ubiquitination. Inflamm Res. 2022; 71(10-11):1213-27. [DOI:10.1007/s00011-022-01603-0] [PMID] [DOI:10.1007/s00011-022-01603-0]
10. Lee HY, Lee GH, Bhattarai KR, Park BH, Koo SH, Kim HR, et al. Bax Inhibitor-1 regulates hepatic lipid accumulation via ApoB secretion. Sci Rep. 2016; 6:27799. [DOI:10.1038/srep27799] [PMID] [PMCID] [DOI:10.1038/srep27799]
11. Hasanein P, Seifi R. Beneficial effects of rosmarinic acid against alcohol-induced hepatotoxicity in rats. Can J Physiol Pharmacol. 2018; 96(1):32-7. [DOI:10.1139/cjpp-2017-0135] [PMID] [DOI:10.1139/cjpp-2017-0135]
12. Zhang Y, Chen X, Yang L, Zu Y, Lu Q. Effects of rosmarinic acid on liver and kidney antioxidant enzymes, lipid peroxidation and tissue ultrastructure in aging mice. Food Funct. 2015; 6(3):927-31. [DOI:10.1039/C4FO01051E] [PMID] [DOI:10.1039/C4FO01051E]
13. Domitrović R, Potočnjak I, Crnčević-Orlić Z, Škoda M. Nephroprotective activities of rosmarinic acid against cisplatin-induced kidney injury in mice. Food Chem Toxicol. 2014; 66:321-8. [DOI:10.1016/j.fct.2014.02.002] [PMID] [DOI:10.1016/j.fct.2014.02.002]
14. Heidari F, Komeili-Movahhed T, Hamidizad Z, Moslehi A. The protective effects of rosmarinic acid on ethanol-induced gastritis in male rats: Antioxidant defense enhancement. Res Pharm Sci. 2021; 16(3):305-14. [DOI:10.4103/1735-5362.314829] [PMID] [DOI:10.4103/1735-5362.314829]
15. Hong Z, Minghua W, Bo N, Chaoyue Y, Haiyang Y, Haiqing Y, et al. Rosmarinic acid attenuates acrylamide induced apoptosis of BRL-3A cells by inhibiting oxidative stress and endoplasmic reticulum stress. Food Chem Toxicol. 2021; 151:112156. [DOI:10.1016/j.fct.2021.112156] [PMID] [DOI:10.1016/j.fct.2021.112156]
16. Joardar S, Dewanjee S, Bhowmick S, Dua TK, Das S, Saha A, et al. Rosmarinic acid attenuates cadmium-induced nephrotoxicity via inhibition of oxidative stress, apoptosis, inflammation and fibrosis. Int J Mol Sci. 2019; 20(8):2027. [DOI:10.3390/ijms20082027] [PMID] [DOI:10.3390/ijms20082027]
17. Fan YT, Yin GJ, Xiao WQ, Qiu L, Yu G, Hu YL, et al. Rosmarinic acid attenuates sodium taurocholate-induced acute pancreatitis in rats by inhibiting nuclear factor-κb activation. Am J Chin Med. 2015; 43(6):1117-35. [DOI:10.1142/S0192415X15500640] [PMID] [DOI:10.1142/S0192415X15500640]
18. Lu C, Zou Y, Liu Y, Niu Y. Rosmarinic acid counteracts activation of hepatic stellate cells via inhibiting the ROS-dependent MMP-2 activity: Involvement of Nrf2 antioxidant system. Toxicol Appl Pharmacol. 2017; 318:69-78. [DOI:10.1016/j.taap.2017.01.008] [PMID] [DOI:10.1016/j.taap.2017.01.008]
19. Chen WP, Jin GJ, Xiong Y, Hu PF, Bao JP, Wu LD. Rosmarinic acid down-regulates NO and PGE2 expression via MAPK pathway in rat chondrocytes. J Cell Mol Med. 2018; 22(1):346-53. [DOI:10.1111/jcmm.13322] [PMID] [DOI:10.1111/jcmm.13322]
20. Komeili-Movahhed T, Bassirian M, Changizi Z, Moslehi A. SIRT1/NFκB pathway mediates anti-inflammatory and anti-apoptotic effects of rosmarinic acid on in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis (NASH). J Recept Signal Transduct Res. 2022; 42(3):241-50. [DOI:10.1080/10799893.2021.1905665] [PMID] [DOI:10.1080/10799893.2021.1905665]
21. Komeili Movahhed T, Moslehi A, Golchoob M, Ababzadeh S. Allantoin improves methionine-choline deficient diet-induced nonalcoholic steatohepatitis in mice through involvement in endoplasmic reticulum stress and hepatocytes apoptosis-related genes expressions. Iran J Basic Med Sci. 2019; 22(7):736-44. [DOI:10.22038/ijbms.2019.33553.8012] [PMID] [PMCID]
22. Zhang ZK, Zhou Y, Cao J, Liu DY, Wan LH. Rosmarinic acid ameliorates septic-associated mortality and lung injury in mice via GRP78/IRE1α/JNK pathway. J Pharm Pharmacol. 2021; 73(7):916-921. [DOI:10.1093/jpp/rgaa033] [PMID] [DOI:10.1093/jpp/rgaa033]
23. Huang N, Hauck C, Yum MY, Rizshsky L, Widrlechner MP, McCoy JA, et al. Rosmarinic acid in prunella vulgaris ethanol extract inhibits lipopolysaccharide-induced prostaglandin E2 and nitric oxide in RAW 264.7 mouse macrophages. J Agric Food Chem. 2009; 57(22):10579-89. [DOI:10.1021/jf9023728] [PMID] [DOI:10.1021/jf9023728]
24. Eo SH, Kim SJ. Rosmarinic acid induces rabbit articular chondrocyte differentiation by decreases matrix metalloproteinase-13 and inflammation by upregulating cyclooxygenase-2 expression. J Biomed Sci. 2017; 24(1):75. [DOI:10.1186/s12929-017-0381-5] [PMID] [DOI:10.1186/s12929-017-0381-5]
25. Kim M, Yoo G, Randy A, Son YJ, Hong CR, Kim SM, et al. Lemon balm and its constituent, rosmarinic acid, alleviate liver damage in an animal model of nonalcoholic steatohepatitis. Nutrients. 2020; 12(4):1166. [DOI:10.3390/nu12041166] [PMID] [DOI:10.3390/nu12041166]
26. Manne V, Handa P, Kowdley KV. Pathophysiology of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis. 2018; 22(1):23-37. [DOI:10.1016/j.cld.2017.08.007] [PMID] [DOI:10.1016/j.cld.2017.08.007]
27. Balachander GJ, Subramanian S, Ilango K. Rosmarinic acid attenuates hepatic steatosis by modulating ER stress and autophagy in oleic acid-induced HepG2 cells. RSC Adv. 2018; 8(47):26656-63. [DOI:10.1039/C8RA02849D] [PMID] [DOI:10.1039/C8RA02849D]
28. Zhang K, Kaufman RJ. The unfolded protein response: A stress signaling pathway critical for health and disease. Neurology. 2006; 66(2 Suppl 1):S102-9. [DOI:10.1212/01.wnl.0000192306.98198.ec] [PMID] [DOI:10.1212/01.wnl.0000192306.98198.ec]
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
حق تالیف (کپی رایت) برای مولفان محفوظ است.
صاحب امتیاز: دانشگاه علوم پزشکی قم
ناشر: انتشارات دانشگاه علوم پزشکی قم
شاپا چاپی: 7799-1375
شاپا الکترونیک: 1375-2008
ایمیل مجله: journal@muq.ac.ir
j.muq.ac@gmail.com
