جلد 17 -
جلد 17 - صفحات 461-451 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Hadi Zade Bazaz M, Vaezi G, Khaksari M, Hojati V. Effect of Curcumin on Hippocampal Cell Death in Rats With Methamphetamine-induced Neurotoxicity. Qom Univ Med Sci J 2023; 17 : 2821.1
URL: http://journal.muq.ac.ir/article-1-3667-fa.html
URL: http://journal.muq.ac.ir/article-1-3667-fa.html
هادی زاده بزاز محبوبه، واعظی غلامحسن، خاکساری مهدی، حجتی ویدا. بررسی اثر کورکومین بر مرگ سلولی هیپوکامپ در موش های صحرایی به دنبال سمیت عصبی ناشی از مت آمفتامین. مجله دانشگاه علوم پزشکی قم. 1402; 17 () :451-461
محبوبه هادی زاده بزاز1 
، غلامحسن واعظی* 2، مهدی خاکساری3 ، ویدا حجتی4
، غلامحسن واعظی* 2، مهدی خاکساری3 ، ویدا حجتی4
1- گروه زیست‌شناسی، واحد دامغان، دانشگاه آزاد اسلامی، دامغان، ایران.
2- گروه زیست‌شناسی، دانشکده علوم پایه، واحد دامغان، دانشگاه آزاد اسلامی، دامغان، ایران. ،gh.vaezi@yahoo.com
3- گروه فیزیولوژی، دانشگاه، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم‌پزشکی شاهرود، شاهرود، ایران
4- گروه زیست‌شناسی، دانشکده علوم پایه، واحد دامغان، دانشگاه آزاد اسلامی، دامغان، ایران.
2- گروه زیست‌شناسی، دانشکده علوم پایه، واحد دامغان، دانشگاه آزاد اسلامی، دامغان، ایران. ،
3- گروه فیزیولوژی، دانشگاه، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم‌پزشکی شاهرود، شاهرود، ایران
4- گروه زیست‌شناسی، دانشکده علوم پایه، واحد دامغان، دانشگاه آزاد اسلامی، دامغان، ایران.
متن کامل [PDF 829 kb]
(234 دریافت)
| چکیده (HTML) (327 مشاهده)
متن کامل: (328 مشاهده)
مقدمه
مت آمفتامین یکی از انواع داروهای مخدر روان‌گردان است که بر سیستم نوروترانسمیترهای مونوآمین مغز اثر گذاشته، سبب افزایش انرژی و سرخوشی می‌شود [1]. عقیده بر این است که اثرات پاتوژنیک نوروتوکسیسیته ناشی از مت آمفتامین در بخش‌هایی، مشابه سایر بیماری‌های تحلیل برنده عصبی نظیر پارکینسون، آلزایمر و اختلال در حافظه و یادگیری است [2].
مت آمفتامین از طریق ناقل‌های دوپامین یا سروتونین وارد پایانه‌های نورونی شده و جایگزین دوپامین و سروتونین درون سلولی و وزیکولار می‌شود. این‌گونه آمین‌های جایگزین‌شده از طریق اتواکسیداسیون یا به وسیله مونوآمین اکسیداز به رادیکال‌های آزاد اکسیژن اکسیده می‌شوند [3]. با افزایش تولید رادیکال‌های آزاد اکسیژن از طریقNO وH2O مرگ نکروتیک سلولی رخ می‌دهد [2].
مت آمفتامین از طریق تولید رادیکال‌های آزاد، القا و راه‌اندازی آبشارهای آپوپتوزی وابسته به میتوکندری سبب مرگ نورون‌ها می‌شود [4]. همچنین به کمک آزمون‌های نوروسایکولوژی و روش‌های تصویربرداری پرتو مغناطیسی (ام‌آرآی) یا تصویرسازی تشدید مغناطیسی کارکردی (اف‌ام‌آرآی) مشخص شده که مصرف مت آمفتامین، مناطق قشری، هیپوکامپ و ماده سفید مغز و نخاع را دچار ناهنجاری‌های ساختاری می‌کند و این ناهنجاری‌ها با نقایص شناختی ارتباط دارد. در حقیقت، به‌طور میانگین هیپوکامپ موشهای مصرف‌کننده مت آمفتامین، 8/7 درصد کوچک‌تر و مقدار ماده سفید آن‌ها بیشتر از موشهای سالم است. این تغییرات ساختاری و پلاستی‌سیتی مغزی، به‌ویژه در مدار مزولیمبیک باعث می‌شود قوای شناختی این افراد مختل شود و بخشی از اختلالات شناختی و رفتارهای اعتیادی مدت‌ها پس از پرهیز باقی بمانند و زمینه تداوم ولع مصرف و عود مکرر در اعتیاد است [5].
از طرفی اثرات نوروتوکسیسیته مت آمفتامین با کاهش نوروژنز در هیپوکامپ نیز در ایجاد اختلالات شناختی پایدار نقش دارند [6]. به همین دلیل در حال حاضر در بهترین شرایط و با بهترین درمان‌ها نیز بیشتر معتادان 6 ماه پس از ترک دوباره به چرخه اعتیاد بازگشته و درصد باقی‌مانده نیز در یکی دو سال آینده به این چرخه باز خواهند گشت. در چندین مطالعه گزارش شده که سازوکار نوروتوکسیک مت آمفتامین شامل استرس اکسیداتیو، رادیکال‌های آزاد و سیتوکین‌های التهابی و مرگ برنامه‌ریزی‌شده در سلولهای عصبی است [6].
زردچوبه با نام علمیCurcuma Longa از خانواده Zingiberaceae است. کورکومین ماده مؤثره ریزوم گیاه زردچوبه و یک پلی فنول است [7]. این گیاه یکی از قوی‌ترین آنتی اکسیدان‌هاست و باعث کاهش التهاب در بدن، ترمیم پوست و بهبود حواس شناختی (حافظه) می‌شود. زردچوبه به دلیل غنی بودن از ترکیب شیمیایی به نام کورکومین باعث بهبود مقاومت به انسولین در بیماران دیابتی، خنثی شدن انسولین اضافی خون و در نتیجه، جلوگیری از خستگی ناشی از کاهش گلوکز خون و کاهش اشتها و وزن می‌شود و آثار فارماکولوژیکی متعددی مثل اثر آنتی اکسیدانی، ضد التهابی، حفاظت عصبی و افزایش حافظه دارد [8].
کورکومین با خاصیت قدرتمند حفاظت عصبی در درمان اختلالات شناختی، حافظه و یادگیری در حیوانات مؤثر است [9]. این ترکیب خواص ضد التهابی، ضد ویروسی، ضد قارچی، ضد سرطان و اثرات محافظت نورونی دارد [10]. کورکومین موجب بهبود بیماری‌های آلزایمر و پارکینسون، صرع، ایسکمی مغزی و افسردگی شده و همچنین آسیب‌های مغزی ناشی از سکته مغزی را کاهش می‌دهد [11]. کورکومین با سد کردن راه JNKها(Janus kinase) از طریق جلوگیری از سوء کارکرد میتوکندری‌ها مانع از بین رفتن نورونهای دوپامینرژیک در مدل موشهای مبتلا به پارکینسون می‌شود [11]؛ بنابراین در این طرح بر آن هستیم به بررسی اثر تجویز کورکومین بر اختلالات حافظه شناختی و مرگ سلولی در ناحیه هیپوکامپ در مدل نوروتوکسیسیته ناشی از مت آمفتامین بپردازیم.
مواد و روش‌ها
این تحقیق در دانشگاه آزاد اسلامی واحد دامغان با کد اخلاق IR.SHMU.REC.1399.126 انجام شده و شرح تحقیق آن به صورت زیر است:
تعداد 60 سر موش صحرایی نر بالغ از نژاد ویستار و
Inbreed با وزن تقریبی 200 تا 250 گرم از پژوهشکده رویان تهران خریداری شد و تحت شرایط استاندارد با دوره معکوس روشنایی و تاریکی 12 ساعته (8 صبح تا 8 شب) و دمای 3±21 درجه سانتی‌گراد و دسترسی به آب آشامیدنی و غذای کافی نگهداری شدند.
حیوانات برای سازگاری با محیط حداقل 10 روز قبل از مطالعه به حیوانخانه منتقل شدند. رَت‌ها 3 بار در هفته وزن شدند. شرایط نگهداری و انجام همه مراحل آزمایش از قوانین و اصول اخلاقی ثبت‌شده در دانشگاه تهران استفاده شده است. تقسیم‌بندی حیوانات به ترتیب زیر انجام گرفت:
گروه 1: گروه کنترل شامل 12 سر موش که هیچ درمانی نداشتند.
گروه 2: (گروه کنترل منفی) دریافت‌کننده به میزان (5 درصد DMSO، داخل صفاقی 5/0 میلی‌لیتر) به مدت 7 روز هستند.
گروه 3: گروه (کنترل مثبت) دریافت‌کننده مت آمفتامین به میزان (40 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در 1 روز و این مقدار مت آمفتامین به صورت 4 دُز متوالی و مساوی (10 میلی‌گرم به ازای 1 کیلوگرم وزن بدن) به فاصله 2 ساعت داخل صفاقی تزریق شد [12].
گروه 4: گروه مت آمفتامین 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم+کورکومین (CUR) با دُز 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم هستند که کورکومین به مدت 7 روز متوالی بعد از آخرین تزریق مت آمفتامین به صورت داخل صفاقی تزریق شد.
گروه‌ه 5: گروه مت آمفتامین 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم+کورکومین (CUR) با دُز 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم هستند که کورکومین به مدت 7 روز متوالی بعد از آخرین تزریق مت آمفتامین به صورت داخل صفاقی تزریق شد.
تشخیص آزمون شیء
پس از 7 روز موش‌ها، مورد بررسیِ آزمون تشخیص شیء جدید قرار گرفتند. این آزمون یک ارزیابی ساده حافظه است که در آن نیازی به هیچ انگیزه خارجی، پاداش یا تنبیه نیست و تنها بر رفتار ذاتی جست‌وجوگری جوندگان تکیه دارد. هر چند این آزمون مدل پرکاربردی برای بررسی تغییرات حافظه شناختی است، اما کاربرد آن به این زمینه تحقیقی محدود نیست و در مطالعات مربوط به ارزیابی حافظه کاری، تأثیر نواحی مختلف مغز در پردازش فرایند شناخت، افسردگی و فرایند توجه کردن نیز کاربرد دارد و برای ارزیابی اثرات درمان‌های مختلف فارماکولوژیکی و آسیب‌های مغزی نیز استفاده می‌شود.
این تست رفتاری شامل 2 مرحله است: مرحله اول، مرحله آشنایی است و مرحله دوم، تست به خاطرآوری است که با فاصله 24 ساعت بعد انجام می‌شود. در جلسه آشنایی، به موش اجازه کشف 2 شیء یکسان برای 5 دقیقه داده می‌شود و کل زمان صرف‌شده برای کاوش هر یک از 2 اشیا ثبت می‌شود. در جلسه به خاطرآوری، یک شیء جدید با یکی از 2 شیء قدیمی جایگزین می‌شود. سپس موش به مدت 5 دقیقه در دستگاه قرار گرفته و زمان صرف‌شده برای کاوش هر جسم و نیز کل زمان صرف‌شده برای کاوش هر 2 جسم ثبت می‌شود. شاخص ارزیابی عملکرد حافظه شناختی با به دست آوردن تفاوت زمان کاوش برای شیء جدید در مقابل شیء قدیمی و آشنا تقسیم به کل زمان صرف‌شده برای مجموع زمان کاوش هر 2 شیء محاسبه می‌شود [13] (تصویر شماره 1).
روش ارزیابی میزان مرگ سلولی نکروزیس
رنگ‌آمیزی نیسل معمولاً برا ی شناسایی ساختار پا‌یه‌ای نورونهای سالم از نورونهای نکروز‌شده در بافت مغز و طناب نخاعی استفاده می‌شود. در این رنگ‌آمیزی، سلولهای سالم به صورت سلولهای یوکروماتین دیده می‌شوند. پس از انجام آزمون حافظه، برای آماده‌ساز‌ی بافت‌ها، ابتدا موش‌ها بی‌هوش شده و مغز آن‌ها به روش پرفیوژن ترانس‌کاردیال تثبیت شد. سپس مغز موشهای صحرایی برداشته شد و به مدت 1 شبانه‌روز در فیکساتیو قرار داده شدند. سپس از مغزها بلوک‌های پارافینه تهیه شد و با استفاده از دستگاه میکروتوم، مقاطع کرونال با ضخامت 7μm برای رنگ‌آمیزی بافتی تهیه شد.
مقاطع بر اساس اطلس پاکسینوس بین 3/3 و 2/4 میلی‌متر پشت برگما تهیه و سپس با استفاده از محلول کرزیل ویوله استات رنگ‌آمیزی شدند. سپس با استفاده از میکروسکوپ نوری و با بزرگ‌نمایی 400 از برش‌ها تصویر تهیه شد. پس از تهیه تصاویر، با نرم افزار Olysia Bio Report شمارش سلولی در امتداد خطی با طول 400 میکرومتر مساحتی حدود 16/0 میلی‌مترمربع از ناحیه 1CA هیپوکامپ راست رت‌ها انجام شد. فقط سلولهای نامنظم و تیره که هسته و هستک مشخص نداشتند، به عنوان سلولهای مرده در نظر گرفته و شمارش شدند.
تجزیه‌و‌تحلیل آماری
نتایج به‌دست‌آمده به صورت میانگین±انحراف‌معیار بیان شده است. تجزیه‌و‌تحلیل داده‌ها با استفاده از GraphPad Prism 6 انجام شد. برای ارزیابی تفاوت‌ها بین گروه‌های حیوانی از آنالیز واریانس یک‌طرفه استفاده شد. سپس از آزمون‌های تعقیبی بونفرنی، توکی، آنووا و اندازه‌گیری‌های مکرر دو‌طرفه استفاده شد. (05/0>P) معنادار تلقی شد.
یافته‌ها
برای بررسی حافظه شناختی از آزمون شیء جدید استفاده شد. بر اساس نتایج حاصل از آنالیز آماری شاخص عملکرد حافظه شناختی در گروه موشهای در معرض مت آمفتامین در مقایسه با گروه کنترل پایین‌تر است (001/0>P). همچنین شاخص مذکور در گروه درمان با 100 میلی‌گرم کورکومین در مقایسه با گروه مت آمفتامین افزایش معناداری نداشته، در صورتی که مصرف کورکومین با دُز 200 میلی‌گرم سبب افزایش شاخص مذکور نسبت به گروه مت آمفتامین نشان داد (01/0>P) (تصویر شماره 2).
علاوه بر این، با توجه به نتایج نشان داده شده در تصویر شماره 2، با مقایسه مدت زمان کل جست‌وجو در گروه مت آمفتامین با گروه کنترل و نیز مقایسه گروه مت آمفتامین با گروه‌های تحت درمان با کورکومین تفاوت معناداری مشاهده نشد. از آنجا که تیمار با کورکومین باعث افزایش کاوش شیء جدید شد و به عبارتی افزایش در شاخص عملکرد حافظه شناختی را به دنبال داشت؛ بنابراین می‌توان گفت این ماده اثرات درمانی بر تخریب حافظه شناختی ناشی از مت آمفتامین دارد (تصویر شماره 3). نتایج رنگ‌آمیزی نیسل نشان داد مرگ سلولی نکروز در ناحیهCA1 هیپوکامپ در گروه دریافت‌کننده کورکومین افزایش معناداری نسبت به گروه کنترل داشت (تصویر شماره 4).
تعداد سلولهای نکروتیک در گروه مت آمفتامین نسبت به گروه کنترل افزایش معناداری نشان داد (001/0>P). نتایج مطالعات بافتی نشان داد در گروه کورکومین، درصد سلولهای نکروتیک کمتر از گروه مت آمفتامین است (01/0>P) (تصویر شماره 5).
بحث
مت آمفتامین سبب القای بیماری‌های تحلیل‌برنده عصبی در سلولهای بدن نظیر سلولهای عصبی می‌شود [14]. هر چند سازوکار‌های تخریب سلولهای عصبی و مرگ سلولهای عصبی در نتیجه مصرف مت آمفتامین در سیستم عصبی مرکزی به‌طور دقیق مشخص نشده است، اما تحقیقات نشان داده استرس اکسیداتیو، تغییر در عملکرد گیرندهای ان متیل دی آسپاراتات، القای آپوپتوز، فعالسازی میکروگلیا اکسیداتیو، هیپرترمی این امر دخیل هستند [14].
استرس اکسیداتیو به علت سنتز مقدار زیادی رادیکال‌های آزاد یا گونه‌های فعال اکسیژن و گونه‌های فعال نیتروژن ایجاد می‌شود. به خوبی مشخص شده که افزایش استرس اکسیداتیوها به دنبال مصرف مت آمفتامین با کاهش در فعالیت آنتی اکسیدان‌های اندروژن نظیر گلوتاتیون همراه می‌شود و کاهش این آنتی اکسیدان‌ها باعث افزایش گونه‌های فعال اکسیژن و به دنبال آن مرگ سلولی می‌شود [15]. تولیدات بیش از حد گونه‌های فعال اکسیژن که به دلیل مصرف مت آمفتامین آزاد می‌شوند، می‌توانند بیش از ظرفیت سیستم آنتی اکسیدانی درون‌زاد نورونی بوده و آن را درهم بریزد یا سبب تخریب لیپیدهای سلولی یا پروتئین‌ها و نوکئیک اسیدها شود [16].
افزایش گلوتامات در اثر مصرف مت آمفتامین سبب فعالسازی گیرنده‌های ان متیل دی آسپاراتات شده و اجازه نفوذ 2+Ca درون سلولی را می‌دهد. این افزایش 2+Ca درون سلولی سیستم‌های آنزیمی را فعال می‌کند که منجر به تولید مضاعف گونه‌های فعال اکسیژن و گونه‌های فعال نیتروژن خواهد شد [16، 17]. مسیرهای مرگ وابسته به میتوکندری در ایجاد آپوپتوز عصبی در مدل‌های مختلف مرگ سلولی نقش دارند. در واقع، مت آمفتامین از طریق به هم ریختن سیستم آنتی اکسیدانتی سلولهای عصبی منجر به ایجاد استرس اکسیداتیو و در نهایت، نکروز و آپوپتوز می‌شود [17].
کورکومین سبب افزایش حافظه شناختی از آزمون شیء جدید در گروه‌های دریافت‌کننده آن شد (تصویرهای 2، 3، 4) [18]. همچنین به نظر می‌رسد که کورکومین با تأثیر بر گیرنده‌های دخیل در یادگیری و حافظه فضایی در سلولهای عصبی، موجب بهبود در پردازش اطلاعات فضایی می‌شود [19]. در تصویر شماره 5 نیز اثرات مثبت کورکومین در گروه‌های دریافت‌کننده آن بر آسیب یادگیری و حافظه شناختی موش‌ها پس از نوروتوکسیسیته ناشی از مت آمفتامین است که می‌تواند به دلیل اثرات نوروپروتکتیو کورکومین و کاهش مرگ سلولی در ناحیه CA1 هیپوکامپ باشد که در رنگ‌آمیزی نیسل نیز نشان داده شده است.
وو و همکاران در مقاله‌ای با عنوان کورکومین، آپوپتوز را در سلولهای غیرکوچک سرطان ریهNCI-H460 از طریق مسیرهای وابسته به آبشار کاسپاز و میتوکندری القا می‌کند، بیان داشتند کورکومین، انواع مختلف سلولهای سرطانی را در شرایط درون‌کشتگاهی و درون‌تنی مهار می‌کند. با این حال، سازوکار‌های مهار رشد سلولی و آپوپتوز ناشی از کورکومین در سلولهای سرطان ریه، سلول غیرکوچک انسان (NCI-H460) هنوز نامشخص است. پس از درمان با کورکومین، BAX و BAD تنظیم بالا، BCL-2 ،BCL-XL و XIAP پایین تنظیم شدند. علاوه بر این، گونه‌های فعال اکسیژن، کلسیم داخل سلولی و شبکه آندوپلاسمی، پس از قرار گرفتن در معرض استرس، کاهش یافته و کورکومین که داروی درمانی در این پروژه است در سلولهایNCI-H460 افزایش یافت و سبب مهار پیشرفت سلولهای سرطانی شد [20].
یکی از اثرات مهم کورکومین در جلوگیری از رشد و گسترش سلولهای توموری است. به طور خاص، کورکومین می‌تواند با کاهش سطح فاکتور نکروزه‌کننده تومور آلفا (TNF-α)، یک پروتئین التهابی که در بسیاری از بیماری‌های التهابی و عفونی نقش دارد، به جلوگیری از رشد سلولهای توموری کمک کند. این فاکتور نکروزه‌کننده تومور آلفا به واسطه ایجاد مدل‌های mRNA در پروتئین‌های BCL-2که نقش مهمی در آپوپتوز سلولی دارند، باعث مرگ سلولهای توموری می‌شود [19].
مطالعات پیشین بیانگر این یافته است که نسبت زمان کاوش شیء جدید به کل زمان صرف‌شده برای کاوش هر دو شیء در گروه مت آمفتامین در مقایسه با گروه کنترل به شکل معناداری کمتر بوده است [21].
در تحقیق دیگر هادی زاده و همکاران بیان داشتند که دُز 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم کورکومین سبب بهبود حافظه فضایی و افزایش خاصیت ضد آپوپتوز و ضد التهابی علیه سمیت سلولهای مت آمفتامین در موشهای نر نژاد ویستار شد و علت استفاده از دُز 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم هم با استناد بر همین مقاله است [22].
از جمله محدودیت‌های این تحقیق می‌توان به این مشکل اشاره کرد که به دنبال مصرف مت آمفتامین در موشهای معتاد به مت آمفتامین، سبب بالا رفتن درجه حرارت بدن آن‌ها می‌شود و مرگ‌و‌میر در این نمونه‌ها افزایش می‌یابد و این مورد سبب به تعویق افتادن زمان کل پروژه و افزایش هزینه‌ها می‌شود.
نتیجه‌گیری
نتایج پژوهش حاضر حاکی از وجود اثرات حفاظتی و درمانی کورکومین بر نقص حافظه شناختی ناشی از مت آمفتامین است که با آزمون شیء جدید ارزیابی شده بود و بهبود حافظه شناختی ناشی از القای استرس در موشهای صحرایی را نشان می‌دهد.
همچنین به شکل معناداری مرگ سلولی نکروتیک القاء‌شده به واسطه مت آمفتامین با تجویز کورکومین کاهش یافت؛ بنابراین عصاره کوکومین می‌تواند در آینده نویدبخش تولید داروهایی در کاهش اختلالات حافظه و یادگیری ناشی از زوال مغزی در بیماری‌ها باشند.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این پژوهش با کد اخلاق در IR.SHMU.REC.1399.126 دانشگاه آزاد اسلامی واحد دامغان تصویب شده است.
حامی مالی
این مقاله حاصل تحقیق پایان‌نامه بوده و با هزینه شخصی انجام شده است.
مشارکت نویسندگان
همه نویسندگان به طور مساوی در تهیه تمام بخش‌های تحقیق مشارکت داشتند.
تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.
تشکر و قدردانی
نویسندگان از معاونت پژوهشی دانشگاه آزاد اسلامی واحد دامغان و افرادی که در این طرح یاری رسانده‌اند، تشکر و قدردانی می‌کنند.
مت آمفتامین یکی از انواع داروهای مخدر روان‌گردان است که بر سیستم نوروترانسمیترهای مونوآمین مغز اثر گذاشته، سبب افزایش انرژی و سرخوشی می‌شود [1]. عقیده بر این است که اثرات پاتوژنیک نوروتوکسیسیته ناشی از مت آمفتامین در بخش‌هایی، مشابه سایر بیماری‌های تحلیل برنده عصبی نظیر پارکینسون، آلزایمر و اختلال در حافظه و یادگیری است [2].
مت آمفتامین از طریق ناقل‌های دوپامین یا سروتونین وارد پایانه‌های نورونی شده و جایگزین دوپامین و سروتونین درون سلولی و وزیکولار می‌شود. این‌گونه آمین‌های جایگزین‌شده از طریق اتواکسیداسیون یا به وسیله مونوآمین اکسیداز به رادیکال‌های آزاد اکسیژن اکسیده می‌شوند [3]. با افزایش تولید رادیکال‌های آزاد اکسیژن از طریقNO وH2O مرگ نکروتیک سلولی رخ می‌دهد [2].
مت آمفتامین از طریق تولید رادیکال‌های آزاد، القا و راه‌اندازی آبشارهای آپوپتوزی وابسته به میتوکندری سبب مرگ نورون‌ها می‌شود [4]. همچنین به کمک آزمون‌های نوروسایکولوژی و روش‌های تصویربرداری پرتو مغناطیسی (ام‌آرآی) یا تصویرسازی تشدید مغناطیسی کارکردی (اف‌ام‌آرآی) مشخص شده که مصرف مت آمفتامین، مناطق قشری، هیپوکامپ و ماده سفید مغز و نخاع را دچار ناهنجاری‌های ساختاری می‌کند و این ناهنجاری‌ها با نقایص شناختی ارتباط دارد. در حقیقت، به‌طور میانگین هیپوکامپ موشهای مصرف‌کننده مت آمفتامین، 8/7 درصد کوچک‌تر و مقدار ماده سفید آن‌ها بیشتر از موشهای سالم است. این تغییرات ساختاری و پلاستی‌سیتی مغزی، به‌ویژه در مدار مزولیمبیک باعث می‌شود قوای شناختی این افراد مختل شود و بخشی از اختلالات شناختی و رفتارهای اعتیادی مدت‌ها پس از پرهیز باقی بمانند و زمینه تداوم ولع مصرف و عود مکرر در اعتیاد است [5].
از طرفی اثرات نوروتوکسیسیته مت آمفتامین با کاهش نوروژنز در هیپوکامپ نیز در ایجاد اختلالات شناختی پایدار نقش دارند [6]. به همین دلیل در حال حاضر در بهترین شرایط و با بهترین درمان‌ها نیز بیشتر معتادان 6 ماه پس از ترک دوباره به چرخه اعتیاد بازگشته و درصد باقی‌مانده نیز در یکی دو سال آینده به این چرخه باز خواهند گشت. در چندین مطالعه گزارش شده که سازوکار نوروتوکسیک مت آمفتامین شامل استرس اکسیداتیو، رادیکال‌های آزاد و سیتوکین‌های التهابی و مرگ برنامه‌ریزی‌شده در سلولهای عصبی است [6].
زردچوبه با نام علمیCurcuma Longa از خانواده Zingiberaceae است. کورکومین ماده مؤثره ریزوم گیاه زردچوبه و یک پلی فنول است [7]. این گیاه یکی از قوی‌ترین آنتی اکسیدان‌هاست و باعث کاهش التهاب در بدن، ترمیم پوست و بهبود حواس شناختی (حافظه) می‌شود. زردچوبه به دلیل غنی بودن از ترکیب شیمیایی به نام کورکومین باعث بهبود مقاومت به انسولین در بیماران دیابتی، خنثی شدن انسولین اضافی خون و در نتیجه، جلوگیری از خستگی ناشی از کاهش گلوکز خون و کاهش اشتها و وزن می‌شود و آثار فارماکولوژیکی متعددی مثل اثر آنتی اکسیدانی، ضد التهابی، حفاظت عصبی و افزایش حافظه دارد [8].
کورکومین با خاصیت قدرتمند حفاظت عصبی در درمان اختلالات شناختی، حافظه و یادگیری در حیوانات مؤثر است [9]. این ترکیب خواص ضد التهابی، ضد ویروسی، ضد قارچی، ضد سرطان و اثرات محافظت نورونی دارد [10]. کورکومین موجب بهبود بیماری‌های آلزایمر و پارکینسون، صرع، ایسکمی مغزی و افسردگی شده و همچنین آسیب‌های مغزی ناشی از سکته مغزی را کاهش می‌دهد [11]. کورکومین با سد کردن راه JNKها(Janus kinase) از طریق جلوگیری از سوء کارکرد میتوکندری‌ها مانع از بین رفتن نورونهای دوپامینرژیک در مدل موشهای مبتلا به پارکینسون می‌شود [11]؛ بنابراین در این طرح بر آن هستیم به بررسی اثر تجویز کورکومین بر اختلالات حافظه شناختی و مرگ سلولی در ناحیه هیپوکامپ در مدل نوروتوکسیسیته ناشی از مت آمفتامین بپردازیم.
مواد و روش‌ها
این تحقیق در دانشگاه آزاد اسلامی واحد دامغان با کد اخلاق IR.SHMU.REC.1399.126 انجام شده و شرح تحقیق آن به صورت زیر است:
تعداد 60 سر موش صحرایی نر بالغ از نژاد ویستار و
Inbreed با وزن تقریبی 200 تا 250 گرم از پژوهشکده رویان تهران خریداری شد و تحت شرایط استاندارد با دوره معکوس روشنایی و تاریکی 12 ساعته (8 صبح تا 8 شب) و دمای 3±21 درجه سانتی‌گراد و دسترسی به آب آشامیدنی و غذای کافی نگهداری شدند.
حیوانات برای سازگاری با محیط حداقل 10 روز قبل از مطالعه به حیوانخانه منتقل شدند. رَت‌ها 3 بار در هفته وزن شدند. شرایط نگهداری و انجام همه مراحل آزمایش از قوانین و اصول اخلاقی ثبت‌شده در دانشگاه تهران استفاده شده است. تقسیم‌بندی حیوانات به ترتیب زیر انجام گرفت:
گروه 1: گروه کنترل شامل 12 سر موش که هیچ درمانی نداشتند.
گروه 2: (گروه کنترل منفی) دریافت‌کننده به میزان (5 درصد DMSO، داخل صفاقی 5/0 میلی‌لیتر) به مدت 7 روز هستند.
گروه 3: گروه (کنترل مثبت) دریافت‌کننده مت آمفتامین به میزان (40 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در 1 روز و این مقدار مت آمفتامین به صورت 4 دُز متوالی و مساوی (10 میلی‌گرم به ازای 1 کیلوگرم وزن بدن) به فاصله 2 ساعت داخل صفاقی تزریق شد [12].
گروه 4: گروه مت آمفتامین 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم+کورکومین (CUR) با دُز 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم هستند که کورکومین به مدت 7 روز متوالی بعد از آخرین تزریق مت آمفتامین به صورت داخل صفاقی تزریق شد.
گروه‌ه 5: گروه مت آمفتامین 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم+کورکومین (CUR) با دُز 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم هستند که کورکومین به مدت 7 روز متوالی بعد از آخرین تزریق مت آمفتامین به صورت داخل صفاقی تزریق شد.
تشخیص آزمون شیء
پس از 7 روز موش‌ها، مورد بررسیِ آزمون تشخیص شیء جدید قرار گرفتند. این آزمون یک ارزیابی ساده حافظه است که در آن نیازی به هیچ انگیزه خارجی، پاداش یا تنبیه نیست و تنها بر رفتار ذاتی جست‌وجوگری جوندگان تکیه دارد. هر چند این آزمون مدل پرکاربردی برای بررسی تغییرات حافظه شناختی است، اما کاربرد آن به این زمینه تحقیقی محدود نیست و در مطالعات مربوط به ارزیابی حافظه کاری، تأثیر نواحی مختلف مغز در پردازش فرایند شناخت، افسردگی و فرایند توجه کردن نیز کاربرد دارد و برای ارزیابی اثرات درمان‌های مختلف فارماکولوژیکی و آسیب‌های مغزی نیز استفاده می‌شود.
این تست رفتاری شامل 2 مرحله است: مرحله اول، مرحله آشنایی است و مرحله دوم، تست به خاطرآوری است که با فاصله 24 ساعت بعد انجام می‌شود. در جلسه آشنایی، به موش اجازه کشف 2 شیء یکسان برای 5 دقیقه داده می‌شود و کل زمان صرف‌شده برای کاوش هر یک از 2 اشیا ثبت می‌شود. در جلسه به خاطرآوری، یک شیء جدید با یکی از 2 شیء قدیمی جایگزین می‌شود. سپس موش به مدت 5 دقیقه در دستگاه قرار گرفته و زمان صرف‌شده برای کاوش هر جسم و نیز کل زمان صرف‌شده برای کاوش هر 2 جسم ثبت می‌شود. شاخص ارزیابی عملکرد حافظه شناختی با به دست آوردن تفاوت زمان کاوش برای شیء جدید در مقابل شیء قدیمی و آشنا تقسیم به کل زمان صرف‌شده برای مجموع زمان کاوش هر 2 شیء محاسبه می‌شود [13] (تصویر شماره 1).
روش ارزیابی میزان مرگ سلولی نکروزیس
رنگ‌آمیزی نیسل معمولاً برا ی شناسایی ساختار پا‌یه‌ای نورونهای سالم از نورونهای نکروز‌شده در بافت مغز و طناب نخاعی استفاده می‌شود. در این رنگ‌آمیزی، سلولهای سالم به صورت سلولهای یوکروماتین دیده می‌شوند. پس از انجام آزمون حافظه، برای آماده‌ساز‌ی بافت‌ها، ابتدا موش‌ها بی‌هوش شده و مغز آن‌ها به روش پرفیوژن ترانس‌کاردیال تثبیت شد. سپس مغز موشهای صحرایی برداشته شد و به مدت 1 شبانه‌روز در فیکساتیو قرار داده شدند. سپس از مغزها بلوک‌های پارافینه تهیه شد و با استفاده از دستگاه میکروتوم، مقاطع کرونال با ضخامت 7μm برای رنگ‌آمیزی بافتی تهیه شد.
مقاطع بر اساس اطلس پاکسینوس بین 3/3 و 2/4 میلی‌متر پشت برگما تهیه و سپس با استفاده از محلول کرزیل ویوله استات رنگ‌آمیزی شدند. سپس با استفاده از میکروسکوپ نوری و با بزرگ‌نمایی 400 از برش‌ها تصویر تهیه شد. پس از تهیه تصاویر، با نرم افزار Olysia Bio Report شمارش سلولی در امتداد خطی با طول 400 میکرومتر مساحتی حدود 16/0 میلی‌مترمربع از ناحیه 1CA هیپوکامپ راست رت‌ها انجام شد. فقط سلولهای نامنظم و تیره که هسته و هستک مشخص نداشتند، به عنوان سلولهای مرده در نظر گرفته و شمارش شدند.
تجزیه‌و‌تحلیل آماری
نتایج به‌دست‌آمده به صورت میانگین±انحراف‌معیار بیان شده است. تجزیه‌و‌تحلیل داده‌ها با استفاده از GraphPad Prism 6 انجام شد. برای ارزیابی تفاوت‌ها بین گروه‌های حیوانی از آنالیز واریانس یک‌طرفه استفاده شد. سپس از آزمون‌های تعقیبی بونفرنی، توکی، آنووا و اندازه‌گیری‌های مکرر دو‌طرفه استفاده شد. (05/0>P) معنادار تلقی شد.
یافته‌ها
برای بررسی حافظه شناختی از آزمون شیء جدید استفاده شد. بر اساس نتایج حاصل از آنالیز آماری شاخص عملکرد حافظه شناختی در گروه موشهای در معرض مت آمفتامین در مقایسه با گروه کنترل پایین‌تر است (001/0>P). همچنین شاخص مذکور در گروه درمان با 100 میلی‌گرم کورکومین در مقایسه با گروه مت آمفتامین افزایش معناداری نداشته، در صورتی که مصرف کورکومین با دُز 200 میلی‌گرم سبب افزایش شاخص مذکور نسبت به گروه مت آمفتامین نشان داد (01/0>P) (تصویر شماره 2).
علاوه بر این، با توجه به نتایج نشان داده شده در تصویر شماره 2، با مقایسه مدت زمان کل جست‌وجو در گروه مت آمفتامین با گروه کنترل و نیز مقایسه گروه مت آمفتامین با گروه‌های تحت درمان با کورکومین تفاوت معناداری مشاهده نشد. از آنجا که تیمار با کورکومین باعث افزایش کاوش شیء جدید شد و به عبارتی افزایش در شاخص عملکرد حافظه شناختی را به دنبال داشت؛ بنابراین می‌توان گفت این ماده اثرات درمانی بر تخریب حافظه شناختی ناشی از مت آمفتامین دارد (تصویر شماره 3). نتایج رنگ‌آمیزی نیسل نشان داد مرگ سلولی نکروز در ناحیهCA1 هیپوکامپ در گروه دریافت‌کننده کورکومین افزایش معناداری نسبت به گروه کنترل داشت (تصویر شماره 4).
تعداد سلولهای نکروتیک در گروه مت آمفتامین نسبت به گروه کنترل افزایش معناداری نشان داد (001/0>P). نتایج مطالعات بافتی نشان داد در گروه کورکومین، درصد سلولهای نکروتیک کمتر از گروه مت آمفتامین است (01/0>P) (تصویر شماره 5).
بحث
مت آمفتامین سبب القای بیماری‌های تحلیل‌برنده عصبی در سلولهای بدن نظیر سلولهای عصبی می‌شود [14]. هر چند سازوکار‌های تخریب سلولهای عصبی و مرگ سلولهای عصبی در نتیجه مصرف مت آمفتامین در سیستم عصبی مرکزی به‌طور دقیق مشخص نشده است، اما تحقیقات نشان داده استرس اکسیداتیو، تغییر در عملکرد گیرندهای ان متیل دی آسپاراتات، القای آپوپتوز، فعالسازی میکروگلیا اکسیداتیو، هیپرترمی این امر دخیل هستند [14].
استرس اکسیداتیو به علت سنتز مقدار زیادی رادیکال‌های آزاد یا گونه‌های فعال اکسیژن و گونه‌های فعال نیتروژن ایجاد می‌شود. به خوبی مشخص شده که افزایش استرس اکسیداتیوها به دنبال مصرف مت آمفتامین با کاهش در فعالیت آنتی اکسیدان‌های اندروژن نظیر گلوتاتیون همراه می‌شود و کاهش این آنتی اکسیدان‌ها باعث افزایش گونه‌های فعال اکسیژن و به دنبال آن مرگ سلولی می‌شود [15]. تولیدات بیش از حد گونه‌های فعال اکسیژن که به دلیل مصرف مت آمفتامین آزاد می‌شوند، می‌توانند بیش از ظرفیت سیستم آنتی اکسیدانی درون‌زاد نورونی بوده و آن را درهم بریزد یا سبب تخریب لیپیدهای سلولی یا پروتئین‌ها و نوکئیک اسیدها شود [16].
افزایش گلوتامات در اثر مصرف مت آمفتامین سبب فعالسازی گیرنده‌های ان متیل دی آسپاراتات شده و اجازه نفوذ 2+Ca درون سلولی را می‌دهد. این افزایش 2+Ca درون سلولی سیستم‌های آنزیمی را فعال می‌کند که منجر به تولید مضاعف گونه‌های فعال اکسیژن و گونه‌های فعال نیتروژن خواهد شد [16، 17]. مسیرهای مرگ وابسته به میتوکندری در ایجاد آپوپتوز عصبی در مدل‌های مختلف مرگ سلولی نقش دارند. در واقع، مت آمفتامین از طریق به هم ریختن سیستم آنتی اکسیدانتی سلولهای عصبی منجر به ایجاد استرس اکسیداتیو و در نهایت، نکروز و آپوپتوز می‌شود [17].
کورکومین سبب افزایش حافظه شناختی از آزمون شیء جدید در گروه‌های دریافت‌کننده آن شد (تصویرهای 2، 3، 4) [18]. همچنین به نظر می‌رسد که کورکومین با تأثیر بر گیرنده‌های دخیل در یادگیری و حافظه فضایی در سلولهای عصبی، موجب بهبود در پردازش اطلاعات فضایی می‌شود [19]. در تصویر شماره 5 نیز اثرات مثبت کورکومین در گروه‌های دریافت‌کننده آن بر آسیب یادگیری و حافظه شناختی موش‌ها پس از نوروتوکسیسیته ناشی از مت آمفتامین است که می‌تواند به دلیل اثرات نوروپروتکتیو کورکومین و کاهش مرگ سلولی در ناحیه CA1 هیپوکامپ باشد که در رنگ‌آمیزی نیسل نیز نشان داده شده است.
وو و همکاران در مقاله‌ای با عنوان کورکومین، آپوپتوز را در سلولهای غیرکوچک سرطان ریهNCI-H460 از طریق مسیرهای وابسته به آبشار کاسپاز و میتوکندری القا می‌کند، بیان داشتند کورکومین، انواع مختلف سلولهای سرطانی را در شرایط درون‌کشتگاهی و درون‌تنی مهار می‌کند. با این حال، سازوکار‌های مهار رشد سلولی و آپوپتوز ناشی از کورکومین در سلولهای سرطان ریه، سلول غیرکوچک انسان (NCI-H460) هنوز نامشخص است. پس از درمان با کورکومین، BAX و BAD تنظیم بالا، BCL-2 ،BCL-XL و XIAP پایین تنظیم شدند. علاوه بر این، گونه‌های فعال اکسیژن، کلسیم داخل سلولی و شبکه آندوپلاسمی، پس از قرار گرفتن در معرض استرس، کاهش یافته و کورکومین که داروی درمانی در این پروژه است در سلولهایNCI-H460 افزایش یافت و سبب مهار پیشرفت سلولهای سرطانی شد [20].
یکی از اثرات مهم کورکومین در جلوگیری از رشد و گسترش سلولهای توموری است. به طور خاص، کورکومین می‌تواند با کاهش سطح فاکتور نکروزه‌کننده تومور آلفا (TNF-α)، یک پروتئین التهابی که در بسیاری از بیماری‌های التهابی و عفونی نقش دارد، به جلوگیری از رشد سلولهای توموری کمک کند. این فاکتور نکروزه‌کننده تومور آلفا به واسطه ایجاد مدل‌های mRNA در پروتئین‌های BCL-2که نقش مهمی در آپوپتوز سلولی دارند، باعث مرگ سلولهای توموری می‌شود [19].
مطالعات پیشین بیانگر این یافته است که نسبت زمان کاوش شیء جدید به کل زمان صرف‌شده برای کاوش هر دو شیء در گروه مت آمفتامین در مقایسه با گروه کنترل به شکل معناداری کمتر بوده است [21].
در تحقیق دیگر هادی زاده و همکاران بیان داشتند که دُز 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم کورکومین سبب بهبود حافظه فضایی و افزایش خاصیت ضد آپوپتوز و ضد التهابی علیه سمیت سلولهای مت آمفتامین در موشهای نر نژاد ویستار شد و علت استفاده از دُز 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم هم با استناد بر همین مقاله است [22].
از جمله محدودیت‌های این تحقیق می‌توان به این مشکل اشاره کرد که به دنبال مصرف مت آمفتامین در موشهای معتاد به مت آمفتامین، سبب بالا رفتن درجه حرارت بدن آن‌ها می‌شود و مرگ‌و‌میر در این نمونه‌ها افزایش می‌یابد و این مورد سبب به تعویق افتادن زمان کل پروژه و افزایش هزینه‌ها می‌شود.
نتیجه‌گیری
نتایج پژوهش حاضر حاکی از وجود اثرات حفاظتی و درمانی کورکومین بر نقص حافظه شناختی ناشی از مت آمفتامین است که با آزمون شیء جدید ارزیابی شده بود و بهبود حافظه شناختی ناشی از القای استرس در موشهای صحرایی را نشان می‌دهد.
همچنین به شکل معناداری مرگ سلولی نکروتیک القاء‌شده به واسطه مت آمفتامین با تجویز کورکومین کاهش یافت؛ بنابراین عصاره کوکومین می‌تواند در آینده نویدبخش تولید داروهایی در کاهش اختلالات حافظه و یادگیری ناشی از زوال مغزی در بیماری‌ها باشند.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این پژوهش با کد اخلاق در IR.SHMU.REC.1399.126 دانشگاه آزاد اسلامی واحد دامغان تصویب شده است.
حامی مالی
این مقاله حاصل تحقیق پایان‌نامه بوده و با هزینه شخصی انجام شده است.
مشارکت نویسندگان
همه نویسندگان به طور مساوی در تهیه تمام بخش‌های تحقیق مشارکت داشتند.
تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.
تشکر و قدردانی
نویسندگان از معاونت پژوهشی دانشگاه آزاد اسلامی واحد دامغان و افرادی که در این طرح یاری رسانده‌اند، تشکر و قدردانی می‌کنند.
نوع مطالعه: مقاله پژوهشي |
موضوع مقاله:
فیزیولوژی
دریافت: 1401/11/14 | پذیرش: 1402/5/15 | انتشار: 1402/5/10
دریافت: 1401/11/14 | پذیرش: 1402/5/15 | انتشار: 1402/5/10
فهرست منابع
1. Rahmayani S, Christianti RD, Rachmawati S. Application of cognitive behavior therapy (CBT) to overcome minor depression on reliability of amfetamins in the Karitas Sani Madani foundation East Jakarta, Indonesia. Eur J Soc Sci Stud. 2020; 5(4):84-99. [DOI:10.46827/ejsss.v5i4.883]
2. Erdős Á. [Prekárius drog-klasszifikáció, avagy lehet-e egy drog "lágy" vagy "kemény? (Hungarian)]. Magyar Drogfigyelő. 2021; 1(2):34-8. [Link]
3. Şimşek Ü, Erarslan F. [2014-2018 yılları arasında Tokat'ta uyuşturucu madde kullanımı ve uyuşturucu madde bağlantılı suçlar (Turkish)]. J Soc Sci Res. 2019; (Special Issue):103-20. [Link]
4. Molzemi S, Bolbolhaghighi N, Sedighi M, Hadizade Bazaz M, Vaezi GH. [Effect of Ritalin on liver histology and some liver enzymes in treptozotocin-safe and diabetic rats (Persian)]. Tehran Univ Med J. 2018; 76 (2):103-10. [Link]
5. Putu SRO. [Skrining test amfetamin pada urine sopir bus dalam kota surakarta dengan metode strip test (Indonesian)] [Diploma thesis]. Bangor: Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Nasional; 2021. [Link]
6. Rohmah F. [Pengembangan penuntun praktikum berbasis inkuiri terbimbing materi zat aditif dan adiktif kelas viii SMP Islam NU Palangka Rayat (Indonesian)] [Diploma thesis]. Palangkaraya: IAIN Palangka Raya; 2020. [Link]
7. Yewle NR, Swain KC, Mann S, Singh Dhakre D. Evaluating of hermetic bags for long-term storage of turmeric (Curcuma longa L.) rhizomes. J Stored Prod Res. 2021; 92:101806. [DOI:10.1016/j.jspr.2021.101806] [DOI:10.1016/j.jspr.2021.101806]
8. Tanhuad N, Thongsa-Ad U, Sutjarit N, Yoosabai P, Panvongsa W, Wongniam S, et al. Ex vivo expansion and functional activity preservation of adult hematopoietic stem cells by a diarylheptanoid from Curcuma comosa. Biomed Pharmacother. 2021; 143:112102. [DOI:10.1016/j.biopha.2021.112102] [PMID] [DOI:10.1016/j.biopha.2021.112102]
9. Marchant MJ, Molina P, Montecinos M, Guzmán L, Balada C, Fassio C, et al. In vitro propagation of Easter Island Curcuma longa from rhizome explants using temporary immersion system. Agronomy. 2021; 11(11):2121. [DOI:10.3390/agronomy11112121] [DOI:10.3390/agronomy11112121]
10. Khatun M, Nur MA, Biswas S, Khan M, Amin MZ. Assessment of the anti-oxidant, anti-inflammatory and anti-bacterial activities of different types of turmeric (Curcuma longa) powder in Bangladesh. J Agric Food Res. 2021; 6:100201. [DOI:10.1016/j.jafr.2021.100201] [DOI:10.1016/j.jafr.2021.100201]
11. Ege D. Action mechanisms of curcumin in alzheimer's disease and its brain targeted delivery. Materials. 2021; 14(12):3332. [DOI:10.3390/ma14123332] [PMID] [DOI:10.3390/ma14123332]
12. Ghanbari F, Khaksari M, Vaezi G, Hojati V, Shiravi A. Hydrogen sulfide protects hippocampal neurons against methamphetamine neurotoxicity via inhibition of apoptosis and neuroinflammation. J Mol Neurosci. 2019; 67(1):133-41. [DOI:10.1007/s12031-018-1218-8] [PMID] [DOI:10.1007/s12031-018-1218-8]
13. Mohseni F, Khaksari M, Rafaiee R, Rahimi K, Norouzi P, Garmabi B. Apelin 13 improves anxiety and cognition via hippocampal increases BDNF expression and reduction cell death in neonatal alcohol exposed rats. Int J Pept Res Ther. 2021; 27:1351-62. [DOI:10.1007/s10989-021-10173-4] [DOI:10.1007/s10989-021-10173-4]
14. Yılmaz V. [Üniversite öğrencilerinin madde kullanma eğilimi düzeylerine göre duygularını ifade etmeleri (Turkish)] [Msc thesis]. İstanbul: İstanbul Gelişim Üniversitesi Lisansüstü Eğitim Enstitüsü; 2021. [Link]
15. Nøstdahl A, Schätzer Coll ME. LAR-pasienter i norske fengsler: En beskrivelse av innsatte i LAR-behandling i fengsler i Norge (Norwegian)] [Diploma thesis]. Oslo: Det medisinske fakultet; 2022. [Link]
16. Coll MES. LAR-pasienter i norske fengsler-En beskrivelse av innsatte i LAR-behandling i fengsler i Norge (Norwegian)] [Msc thesis]. Oslo: Det medisinske fakultet; 2022. [Link]
17. Yue J, López JM. Understanding MAPK signaling pathways in apoptosis. Int J Mol Sci. 2020; 21(7):2346. [DOI:10.3390/ijms21072346] [PMID] [DOI:10.3390/ijms21072346]
18. Elizondo-Luévano J, Hernández-García ME, Pérez-NarváezOA, Castro-Ríos R, Chávez-Montes A. Berberina, curcumina y quercetina como potenciales agentes con capacidad antiparasitaria. Rev Biol Trop. 2020; 68(4):1241-9. [DOI:10.15517/rbt.v68i4.42094] [DOI:10.15517/rbt.v68i4.42094]
19. Grover M, Shah K, Khullar G, Gupta J, Behl T. Investigation of the utility of Curcuma caesia in the treatment of diabetic neuropathy. J Pharm Pharmacol. 2019; 71(5):725-32. [DOI:10.1111/jphp.13075] [PMID] [DOI:10.1111/jphp.13075]
20. Wu MF, Huang YH, Chiu LY, Cherng SH, Sheu GT, Yang TY. Curcumin induces apoptosis of chemoresistant lung cancer cells via ROS-regulated p38 MAPK phosphorylation. Int J Mol Sci. 2022; 23(15):8248. [DOI:10.3390/ijms23158248] [PMID] [DOI:10.3390/ijms23158248]
21. Mohseni F, Rafaiee R, Rezaeian L, Niroumand Sarvandani M, Kalalian Moghaddam H. Berberine hydrochloride improves cognitive deficiency through hippocampal up-regulation of neurotrophins following inhalant self-administration of methamphetamine. Iran J Basic Med Sci. 2023; 26(1):23-9. [DOI:10.22038/IJBMS.2022.65053.14326] [PMID] [PMCID]
22. Hadizadeh-Bazaz M, Vaezi G, Khaksari M, Hojati V. Curcumin attenuates spatial memory impairment by anti-oxidative, anti-apoptosis, and anti-inflammatory mechanism against methamphetamine neurotoxicity in male Wistar rats: Histological and biochemical changes. Neurotoxicology. 2021; 84:208-17. [DOI:10.1016/j.neuro.2021.03.011] [PMID] [DOI:10.1016/j.neuro.2021.03.011]
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
حق تالیف (کپی رایت) برای مولفان محفوظ است.
صاحب امتیاز: دانشگاه علوم پزشکی قم
ناشر: انتشارات دانشگاه علوم پزشکی قم
شاپا چاپی: 7799-1375
شاپا الکترونیک: 1375-2008
ایمیل مجله: journal@muq.ac.ir
j.muq.ac@gmail.com
