جلد 17 -
جلد 17 - صفحات 116-96 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Ethics code: IR.IAU.PS.REC.1401.074
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Khalili Samani S, Khalifeh S, Vahiddastjerdi M, Hassanzad M, Kheradmand A, Nazari Serenjeh F. The Effect of Memantine on the Expression of Dopamine Receptors in the Striatum of Male Rats With Morphine Addiction. Qom Univ Med Sci J 2023; 17 : 1340.3
URL: http://journal.muq.ac.ir/article-1-3675-fa.html
URL: http://journal.muq.ac.ir/article-1-3675-fa.html
خلیلی سامانی سحر، خلیفه سولماز، وحید دستجردی مهدی، حسن‌زاد ماندانا، خردمند افشین، نظری سرنجه فرزانه. بررسی اثر ممانتین بر سطح پروتئین گیرنده‌های دوپامینی ناحیه استریاتوم در موش‌های نر معتاد‌شده به مورفین. مجله دانشگاه علوم پزشکی قم. 1402; 17 () :96-116
سحر خلیلی سامانی1 
، سولماز خلیفه2 ، مهدی وحید دستجردی3 ، ماندانا حسن‌زاد4 ، افشین خردمند5 ، فرزانه نظری سرنجه* 6
، سولماز خلیفه2 ، مهدی وحید دستجردی3 ، ماندانا حسن‌زاد4 ، افشین خردمند5 ، فرزانه نظری سرنجه* 6
1- گروه ژنتیک، دانشکده علوم و فناوری نوین، واحد علوم‌پزشکی تهران، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران.
2- گروه فیزیولوژی، دانشکده پزشکی، واحد علوم‌پزشکی تهران، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران.
3- گروه فارماکولوژی و سم‌شناسی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم‌پزشکی ایران، تهران، ایران.
4- مرکز تحقیقات ژنومیک پزشکی، واحد علوم‌پزشکی تهران، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران.
5- گروه فارماکولوژی و سم شناسی، دانشکده داروسازی،پردیس بین الملل، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران
6- گروه زیست‌شناسی، دانشگاه پیام نور، تهران، ایران. ،nazari.f@pnu.ac.ir
2- گروه فیزیولوژی، دانشکده پزشکی، واحد علوم‌پزشکی تهران، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران.
3- گروه فارماکولوژی و سم‌شناسی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم‌پزشکی ایران، تهران، ایران.
4- مرکز تحقیقات ژنومیک پزشکی، واحد علوم‌پزشکی تهران، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران.
5- گروه فارماکولوژی و سم شناسی، دانشکده داروسازی،پردیس بین الملل، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران
6- گروه زیست‌شناسی، دانشگاه پیام نور، تهران، ایران. ،
متن کامل [PDF 3502 kb]
(222 دریافت)
| چکیده (HTML) (627 مشاهده)
متن کامل: (301 مشاهده)
مقدمه
بین داروهای اپیوئیدی، مورفین یکی از مؤثرترین داروها برای درمان دردهای شدید حاد و مزمن است [1]. بااین‌حال، استفاده مکرر و طولانی‌مدت از مورفین سبب وابستگی فیزیکی و روانی می‌شود و در صورت قطع مصرف ناگهانی منجر به بروز سندرم ترک و بازگشت به مصرف مجدد مورفین می‌شود. مطالعه بر روی سازوکارهای دخیل در وابستگی و سندرم ترک مورفین نشان داده است سازوکارهای بیوشیمیایی متعددی که ناشی از تغییرات آزاد شدن نوروترانسمیترها، بیان گیرنده‌ها و بیان پیامبرهای ثانویه در سطح رونویسی ژن‌ها و سنتز پروتئین‌هاست، در این فرایند نقش دارند [2].
دوپامین یکی از مهم‌ترین نوروترانسمیترهای سیستم عصبی است که در اثرات پاداشی و اعتیادآور مواد اوپیوئیدی و به‌ویژه مورفین نقش دارد [3]. دوپامین اثرات فیزیولوژیک خود را از طریق فعال کردن گیرنده‌های مختلف دوپامینی که از اعضای خانواده‌های گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G هستند، اعمال می‌کند. این گیرنده‌ها براساس ویژگی‌های بیوشیمیایی و دارویی به خانواده شبه D1 (شامل DRD1 و DRD5) و شبه D2 (شامل DRD2 ،DRD3 و DRD4) تقسیم می‌شوند [3].
مطالعات نشان میدهد که نقص در سیگنالینگ گیرنده‌های دوپامینی درنتیجه مصرف مکرر مورفین، در وابستگی به مورفین تأثیر می‌گذارد. در این راستا نشان داده شده است اعتیاد با کاهش میزان دوپامین آزاد‌شده و تغییر در سطح بیان‌ژنی و سیگنالینگ گیرنده‌های دوپامینی و به‌ویژهDRD2 و DRD4 مرتبط است [4، 5]. به‌علاوه، برهم‌کنش این گیرنده‌ها با گیرنده‌های مورفین در تحمل، وابستگی و سندرم ترک مورفین نقش دارند [6، 7].
ناحیه استریاتوم یکی از نواحی حساس به اثرات ناشی از مصرف مورفین است [8]. برهم‌کنش میان مورفین و سیستم دوپامینرژیک در این ناحیه تأیید شده است. در این راستا نشان داده شده است مصرف مزمن مورفین سبب اختلال تنظیمی در ورودی‌های دوپامینی این ناحیه می‌شود [9]. به‌علاوه، مصرف مزمن مورفین بیان‌ژنی گیرنده‌های D2 را در این ناحیه کاهش میدهد [10]. مطالعات نشان میدهد گیرنده‌های D4 در پلاستیسیته ناشی از مورفین در ناحیه استریاتوم نقش تنظیمی دارند [4]. از سویی، تحریک گیرنده‌های D4 با تغییرات ناشی از مورفین در سیگنالینگ گیرنده‌های اوپیوئیدی در استریوزوم پوتامن مقابله می‌کند [11].
راهکارهای متعددی برای غلبه بر وابستگی به مورفین بررسی شده است. یکی از این روش‌ها، استفاده از آنتاگونیست گیرنده‌های NMDA گلوتامات است. ممانتین یک آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده‌های NMDA با میل ترکیبی پایین است و در درمان اختلالات عصبی استفاده می‌شود. ممانتین اثرات پاداشی مورفین را مهار می‌کند و علائم سندرم ترک و بازگشت به مصرف مجدد مواد را کاهش میدهد [12]. ازطرفی برهم‌کنش میان سیستم دوپامینرژیک و ممانتین در مطالعات قبلی تأیید شده است [13].
بااین‌حال، اثر ممانتین بر بیان پروتئین گیرنده‌های دوپامینی در ناحیه استریاتوم در اعتیاد بررسی نشده است؛ بنابراین در مطالعه حاضر، تغییر سطح پروتئین گیرنده‌های D2 و D4 در ناحیه استریاتوم در موش‌هایی که به‌مدت 21 روز در معرض مورفین قرار گرفته بودند و اثر ممانتین در تغییر آن بررسی شد.
روش بررسی
حیوانات
این مطالعه تجربی بر روی موش‌های صحرایی نر بالغ نژاد ویستار با میانگین وزنی 230 تا 250 گرم انجام شده است. تعداد 16 سر موش آزمایشگاهی بالغ از انستیتو پاستور ایران خریداری شده و تحت شرایط استاندارد با درجه حرارت 2±22 درجه سانتی‌گراد و سیکل نوری 12 ساعت روشنایی و 12 ساعت تاریکی و رطوبت نسبی 40 تا 60 درصد و دسترسی آزاد به آب و غذا نگهداری شدند. مطالعات براساس دستورالعمل و ضوابط کار با حیوانات آزمایشگاهی دانشگاه علوم‌پزشکی آزاد انجام شد.
گروه‌های آزمایشی
تعداد 16 سر موش بزرگ آزمایشگاهی به‌طور تصادفی به 4 گروه 4 تایی تقسیم شدند:
1. گروه کنترل: حیوانات دست‌نخورده با دسترسی آزاد به آب و غذا
2. گروه مورفین: این گروه مورفین خوراکی را با مقادیر مختلف طبق چنین الگویی همراه با ساکارز 2 درصد به‌مدت 21 روز، شامل روز اول و دوم 1/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم، روز سوم و چهارم 2/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم، روز پنجم و ششم 3/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم و روز هفتم تا بیستویکم 4/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم دریافت کردند.
3. گروه ممانتین: این گروه پس از دریافت 21 روز آب مقطر بدون مورفین، ممانتین را به‌صورت زیرجلدی (S.C) در حجم 5 میلی‌گرم دریافت کردند.
4. گروه ممانتین+مورفین: این گروه در روز بیستویکم و 30 دقیقه پس از دریافت آخرین دُز خوراکی مورفین، ممانتین را به‌صورت زیرجلدی (S.C) در حجم 5 میلی‌گرم دریافت کردند. گروه ممانتین+مورفین، ممانتین را به‌صورت زیرجلدی و مورفین را به‌صورت خوراکی دریافت کردند.
در روز بیستویکم و 6 ساعت پس از تزریق ممانتین [14] سر حیوانات با استفاده از دستگاه گیوتین قطع و بافت مغز به سرعت استخراج و نواحی استریاتوم آن جدا شد و برای انجام آزمایشات بعدی به نیتروژن مایع منتقل و سپس در فریزر 80- نگهداری شد.
وسترن بلات
برای به‌دست آوردن عصاره سلولی، بافت مغز توسط بافر لیزکننده لیز شد [15]. بدین منظور، درون ویال‌های مخصوص به اندازه 4 برابر وزن نمونه‌‌های مغز، بافر لیزکننده ریخته و هموژن شد. بافت هموژن‌شده سپس به‌مدت 20 دقیقه در دمای 4 درجه سانتی‌گراد و3000 در دور بر دقیقه سانتریفیوژ شد. مایع شفاف رویی که حاوی پروتئین‌هاست، جدا شده و تا زمان انجام آزمایشات در فریزر 20- نگهداری شد. قبل از انجام وسترنبلات، غلظت پروتئین‌ها توسط دستگاه پیکودراپ اندازه‌گیری شد.
پس از این مرحله، مقدار برابر از پروتئین‌ها روی ژل پلی آکریل آمید سدیم دودسیل سولفات الکتروفورز شد. سپس پروتئین‌های جداسازی‌شده به غشایی از جنس پلی وینیلیدن فلوراید منتقل شد. میزان پروتئین‌های مطالعه‌شده توسط آنتی‌بادی اختصاصی شناسایی شد. سپس غشاها در معرض آنتی‌بادی ثانویه قرار گرفت. برای فرایند آشکارسازی از کیت الکتروکمی لومینسانس استفاده شد و باندها روی فیلم رادیولوژی ظاهر شدند. از آنتی‌بادی بتا اکتین به‌عنوان کنترل داخلی استفاده شد.
تحلیل باندها
از نرم‌افزار ImageJ برای تحلیل و دانسیتومتری تصاویر وسترنبلات و باندهای پروتئینی استفاده شد. برای تجزیه‌و‌تحلیل آماری داده‌ها از نرم‌افزار SPSS، برای مقایسه بین گروه‌ها از آنووای یک‌طرفه و برای تحلیل واریانس‌ها از تست تعقیبی توکی استفاده شد. تمام نتایج به‌صورت میانگین و انحراف‌معیار گزارش شده و 05/P<0 به‌عنوان سطح معناداری در نظر گرفته شده است.
یافته‌ها
داده‌های حاصله از نتایج وسترنبلات و تحلیل آماری داده‌ها نشان داد سطح پروتئین DRD2 در ناحیه استریاتوم گروه دریافت‌کننده مورفین، ممانتین و نیز گروه ممانتین+مورفین در مقایسه با گروه کنترل افزایش بیان داشته است (001/P<0). سطح پروتئین DRD2 در گروه ممانتین/مورفین در مقایسه با ممانتین افزایش بیان را نشان داده است (01/P<0) (تصویر شماره 1).
بررسی تغییر میزان سطح پروتئین DRD4 نیز نشان داد سطح پروتئین DRD4 در ناحیه استریاتوم گروه آزمایششده با مورفین (001/P<0)، ممانتین (05/P<0) و همچنین گروه ممانتین+مورفین (001/P<0) در مقایسه با گروه کنترل افزایش بیان داشته است. (001/P<0). سطح پروتئین DRD4 در گروه مورفین در مقایسه با گروه ممانتین+مورفین (05/P<0) و در گروه ممانتین در مقایسه با گروه ممانتین+مورفین کاهش بیان را نشان داده است (001/P<0) (تصویر شماره 2).
بحث
علاوه‌بر مشاوره و درمان‌های رفتاری، درمان با کمک دارو یکی از روش‌های درمان اعتیاد و اختلالات ناشی از سوءمصرف مواد مانند مورفین است [16]. بیشتر داروهای استفاده‌شده مانند متادون یا بوپرنورفین بر درمان بر پایه گیرنده‌های اوپیوئیدی عمل می‌کنند [17] و سبب کاهش علائم ترک و تمایل به بازگشت در افراد می‌شوند. با وجود پیشرفت در درمان با کمک دارو، میزان بازگشت به مصرف مواد حدود 40 تا 60 درصد تخمین زده می‌شود؛ بنابراین مطالعه برای یافتن ترکیبات مؤثرتر برای درمان اعتیاد و اختلالات ناشی از سوءمصرف مواد، یکی از موضوعات مهم تحقیقات در حوزه اعتیاد است.
یکی از اثرات مصرف مزمن مورفین، تغییر انعطاف‌پذیری ساختاری و عملکردی در نواحی مغزی مرتبط با پاداش است [18]. ناحیه استریاتوم پشتی در ولع مصرف و بازگشت به مصرف مواد، شکل‌گیری عادات مرتبط با مواد و درنتیجه تداوم و تثبیت اعتیاد نقش دارد [19]. مصرف مزمن مورفین ساختار سیناپسی، پروتئین‌های پیش‌سیناپسی و درنتیجه انتقال سیناپسی در استریاتوم را تغییر میدهد [20]. به‌علاوه، مورفین باعث کوچک شدن محور دندریتیک و تحلیل خارهای دندریتیک در استریاتوم پشتی می‌شود [4].
نتایج به‌دست‌آمده از مطالعه حاضر نشان داد مصرف مزمن مورفین سطح پروتئین گیرنده‌های D2 و D4 را در استریاتوم افزایش میدهد. در مقایسه با مطالعات قبلی، بین تغییر سطوح پروتئین و mRNA گیرنده‌های دوپامینی در ناحیه استریاتوم اختلاف وجود دارد. مطالعات پیشین کاهش تعداد گیرنده‌های D2 در استریاتوم [21] و همچنین کاهش قابل‌توجه در سطح mRNA گیرنده‌های D2 و نوروپپتید‌ها در دو مسیر خروجی استریاتوم، یعنی نورون‌‌های استریاتوپالیدال و استریاتونیگرال را گزارش کرده‌اند [10]. به‌علاوه، مطالعات تصویر‌برداری نیز کاهش گیرنده‌های D2 و ترشح دوپامین در ناحیه استریاتوم را در افراد معتاد تأیید می‌کند. بااین‌حال، برخی مطالعات اخیر نشان میدهد در زیر‌گروهی از افراد معتاد، این مارکر عصبی‌زیستی، یعنی (D2) بیان نمی‌شود [5].
در مطالعات یو و همکاران [22، 23] گزارش شده است مصرف مورفین روی سطوح mRNA و پروتئین گیرنده کاپای اوپیوئیدی در سیستم مزوکورتیکولیمبیک، اثراتی مشابه با نتایج به‌دست‌آمده در مطالعه حاضر دارد. این عدم هماهنگی چندین علت دارد [22، 23]. اگرچه پروتئین‌ها از روی mRNA سنتز می‌شوند، ارتباط بین mRNA و پروتئین همیشه خطی نیست، زیرا سازوکارهای مختلف تنطیم سنتز و تجزیه که روی mRNA و پروتئین اثر می‌گذارند، بر مقدار این دو مولکول به طور متفاوت اثر می‌گذارد [22، 23].
هم‌پوشانی و هم‌گرایی میان سیستم گلوتاماترژیک و دوپامینرژیک در مغز امکان برهم‌کنش میان گیرنده‌های این سیستم‌ها را فراهم می‌کند. نشان داده شده است تزریق آنتاگونیست رقابتی گیرنده‌های NMDA به درون قشر پیش‌پیشانی سبب افزایش سطح mRNA گیرنده‌های D2 در استریاتوم می‌شود [24]. وِرما و همکاران گزارش کردند تزریق آگونیست D2DR می‌تواند توانایی MK-801، آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده NMDA را در کاهش پیشرفت تحمل به مورفین افزایش دهد [25].
ممانتین یک آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده‌های NMDA است و اثردرمانی آن در اعتیاد به مورفین و اختلالات ناشی از آن در مطالعات پیش‌بالینی و بالینی متعددی بررسی شده است. در مطالعات پیش‌بالینی، قبل از ایجاد وابستگی به مواد اوپیوئیدی، ممانتین به عنوان پیش‌درمانی به صورت مزمن یا حاد تجویز شد. در پیش‌درمانی حاد، تزریق تک دُز ممانتین 30 دقیقه قبل از مورفین سبب کاهش مصرف مورفین در طول مصرف خودسرانه [26] و کاهش اثرات محرک مورفین در موش‌هایی که 3/2 میلی‌گرم بر کیلوگرم مورفین دریافت کرده‌اند، می‌شود [27]. ممانتین در دُزهای پایین‌تر (2/0 تا 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) شرطی شدن ناشی از مورفین را کاهش میدهد [28]. در طول ترک نیز تجویز ممانتین 48 ساعت پس از آخرین تجویز مورفین، رفتارهای پرخاشگرانه ناشی از ترک را در موش‌های آزمایشگاهی کاهش میدهد [29].
در مطالعات بالینی نیز نشان داده شده است ممانتین به طور قابل‌توجهی مصرف مواد اوپیوئیدی را کاهش و میزان بازگشت را پس از درمان با بوپرنورفین کاهش میدهد [30]. سازوکار اثر ممانتین در کاهش وابستگی به اعتیاد در مطالعات قبلی بررسی شده است. باید توجه داشت که ممانتین در دُزهای بالاتر (5/7 تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن؛ زیرجلدی) به عنوان آنتاگونیست گیرنده NMDA عمل می‌کند [31]؛ بنابراین به عنوان یک مهارکننده تحمل ناشی از مورفین، وابستگی فیزیکی و اثرات جست‌وجوی مواد در مدل‌های حیوانی در نظر گرفته می‌شود [32].
ممانتین در دُزهای پایین (2/0 تا 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم زیرجلدی) اثر مسدود‌کننده NMDA را ندارد و اثر نوروتروفیک و محافظت‌کننده عصبی نشان میدهد. در این راستا نشان داده شده است مصرف مزمن مورفین باعث افزایش سطوح IL-1β و IL-6 در سرم می‌شود. همچنین سطوح mRNA سیتوکین‌های IL-1β و IL-1β در نواحی مغزی مرتبط با اعتیاد به موادمخدر مانند هسته اکومبنس و (Medial Prefrontal Cortex) mPFC افزایش می‌یابد که نشان میدهد التهاب عصبی در اعتیاد اوپیوئیدی نقش دارد. همچنین کاهش سطح فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز (BDNF) به دنبال مصرف مزمن مورفین، در سیستم عصبی‌محیطی و سرم گزارش شده است. این اثرات التهابی مورفین و کاهش سطح BDNF توسط پیش‌درمانی با دُز پایین ممانتین مهار می‌شود [30].
با وجود اثرات مثبت ممانتین در کاهش اثرات رفتاری اعتیاد به مورفین و همچنین نقش مهم گیرنده‌های D2 و D4 ناحیه استریاتوم در اعتیاد، تا‌کنون اثر ممانتین بر تغییرات سطح پروتئین این گیرنده‌ها در اعتیاد ارزیابی نشده است.
نتایج به‌دست‌آمده نشان داد که تزریق ممانتین به تنهایی سبب افزایش سطح پروتئین گیرنده‌های DRD2 و DRD4 در ناحیه استریاتوم در مقایسه با گروه کنترل می‌شود. همچنین تزریق ممانتین در حیواناتی که به مدت 21 روز تحت آزمایش با مورفین قرار داشتند (گروه ممانتین/مورفین)، در مقایسه با گروه مورفین یا ممانتین به تنهایی، سطح پروتئین DRD4 و DRD2 را افزایش میدهد. مطالعات قبلی نشان داده است ممانتین قادر است بیان پروتئینی در کورتکس و هیپوکمپ را تغییر دهد [33].
همچنین تراکم گیرنده‌های D2 در استریاتوم و نیز پاسخ رفتاری به آگونیست گیرنده‌های D2 در حیوانات آزمایششده با آنتاگونیست گیرنده‌های NMDA افزایش می‌یابد [34]. به علاوه، ممانتین یک اثر آگونیستی قوی بر گیرنده‌های D2 در استریاتوم دارد [13]. مطالعات همسو با نتایج به‌دست‌آمده نیز نشان داده است ممانتین اثرات اتانول بر بیان گیرنده‌های گلوتاماتی در هیپوکمپ را تغییر میدهد [34]. این نتایج نشان میدهد تغییر سطح پروتئین گیرنده‌های دوپامینی استریاتوم در میانجیگری اثرات ممانتین نقش دارند.
نتیجه‌گیری
به‌طورکلی نتایج حاصل از مطالعه حاضر نشان میدهد مصرف مزمن و درا‌زمدت مورفین سبب افزایش سطح پروتئین‌های گیرنده‌های دوپامینی DRD2 و DRD4 در ناحیه استریاتوم می‌شود. باتوجه‌به مسیر‌های سیگنالینگ مختلفی که توسط این گیرنده‌ها فعال می‌شود، این افزایش بیان ممکن است بر انتقال سیناپسی و انتقال دوپامین و بر سیستم پاداش مغز تأثیر‌گذار باشد.
داروی ممانتین که می‌تواند باعث بهبود فعالیت‌های مغزی شود نیز در افزایش بیان این دو گیرنده اثر‌گذار است. بنابراین می‌توان گفت ممانتین احتمالاً می‌تواند به‌عنوان یک دارو برای کاهش یا حتی معکوس کردن اثرات مورفین در سیستم عصبی مورد توجه قرار گیرد.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه دارای مصوبه کمیته اخلاق دانشکده داروسازی و علوم دارویی دانشگاه علوم‌پزشکی آزاد اسلامی تهران با کد IR.IAU.PS.REC.1401.074 است.
حامی مالی
این پژوهش هیچ‌گونه کمک مالی از سازمان‌های دولتی، خصوصی و غیر‌انتفاعی دریافت نکرده است.
مشارکت نویسندگان
تمام نویسندگان در طراحی، آنالیز و تفسیر داده‌ها و نگارش پژوهش حاضر مشارکت داشته‌اند.
تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.
بین داروهای اپیوئیدی، مورفین یکی از مؤثرترین داروها برای درمان دردهای شدید حاد و مزمن است [1]. بااین‌حال، استفاده مکرر و طولانی‌مدت از مورفین سبب وابستگی فیزیکی و روانی می‌شود و در صورت قطع مصرف ناگهانی منجر به بروز سندرم ترک و بازگشت به مصرف مجدد مورفین می‌شود. مطالعه بر روی سازوکارهای دخیل در وابستگی و سندرم ترک مورفین نشان داده است سازوکارهای بیوشیمیایی متعددی که ناشی از تغییرات آزاد شدن نوروترانسمیترها، بیان گیرنده‌ها و بیان پیامبرهای ثانویه در سطح رونویسی ژن‌ها و سنتز پروتئین‌هاست، در این فرایند نقش دارند [2].
دوپامین یکی از مهم‌ترین نوروترانسمیترهای سیستم عصبی است که در اثرات پاداشی و اعتیادآور مواد اوپیوئیدی و به‌ویژه مورفین نقش دارد [3]. دوپامین اثرات فیزیولوژیک خود را از طریق فعال کردن گیرنده‌های مختلف دوپامینی که از اعضای خانواده‌های گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G هستند، اعمال می‌کند. این گیرنده‌ها براساس ویژگی‌های بیوشیمیایی و دارویی به خانواده شبه D1 (شامل DRD1 و DRD5) و شبه D2 (شامل DRD2 ،DRD3 و DRD4) تقسیم می‌شوند [3].
مطالعات نشان میدهد که نقص در سیگنالینگ گیرنده‌های دوپامینی درنتیجه مصرف مکرر مورفین، در وابستگی به مورفین تأثیر می‌گذارد. در این راستا نشان داده شده است اعتیاد با کاهش میزان دوپامین آزاد‌شده و تغییر در سطح بیان‌ژنی و سیگنالینگ گیرنده‌های دوپامینی و به‌ویژهDRD2 و DRD4 مرتبط است [4، 5]. به‌علاوه، برهم‌کنش این گیرنده‌ها با گیرنده‌های مورفین در تحمل، وابستگی و سندرم ترک مورفین نقش دارند [6، 7].
ناحیه استریاتوم یکی از نواحی حساس به اثرات ناشی از مصرف مورفین است [8]. برهم‌کنش میان مورفین و سیستم دوپامینرژیک در این ناحیه تأیید شده است. در این راستا نشان داده شده است مصرف مزمن مورفین سبب اختلال تنظیمی در ورودی‌های دوپامینی این ناحیه می‌شود [9]. به‌علاوه، مصرف مزمن مورفین بیان‌ژنی گیرنده‌های D2 را در این ناحیه کاهش میدهد [10]. مطالعات نشان میدهد گیرنده‌های D4 در پلاستیسیته ناشی از مورفین در ناحیه استریاتوم نقش تنظیمی دارند [4]. از سویی، تحریک گیرنده‌های D4 با تغییرات ناشی از مورفین در سیگنالینگ گیرنده‌های اوپیوئیدی در استریوزوم پوتامن مقابله می‌کند [11].
راهکارهای متعددی برای غلبه بر وابستگی به مورفین بررسی شده است. یکی از این روش‌ها، استفاده از آنتاگونیست گیرنده‌های NMDA گلوتامات است. ممانتین یک آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده‌های NMDA با میل ترکیبی پایین است و در درمان اختلالات عصبی استفاده می‌شود. ممانتین اثرات پاداشی مورفین را مهار می‌کند و علائم سندرم ترک و بازگشت به مصرف مجدد مواد را کاهش میدهد [12]. ازطرفی برهم‌کنش میان سیستم دوپامینرژیک و ممانتین در مطالعات قبلی تأیید شده است [13].
بااین‌حال، اثر ممانتین بر بیان پروتئین گیرنده‌های دوپامینی در ناحیه استریاتوم در اعتیاد بررسی نشده است؛ بنابراین در مطالعه حاضر، تغییر سطح پروتئین گیرنده‌های D2 و D4 در ناحیه استریاتوم در موش‌هایی که به‌مدت 21 روز در معرض مورفین قرار گرفته بودند و اثر ممانتین در تغییر آن بررسی شد.
روش بررسی
حیوانات
این مطالعه تجربی بر روی موش‌های صحرایی نر بالغ نژاد ویستار با میانگین وزنی 230 تا 250 گرم انجام شده است. تعداد 16 سر موش آزمایشگاهی بالغ از انستیتو پاستور ایران خریداری شده و تحت شرایط استاندارد با درجه حرارت 2±22 درجه سانتی‌گراد و سیکل نوری 12 ساعت روشنایی و 12 ساعت تاریکی و رطوبت نسبی 40 تا 60 درصد و دسترسی آزاد به آب و غذا نگهداری شدند. مطالعات براساس دستورالعمل و ضوابط کار با حیوانات آزمایشگاهی دانشگاه علوم‌پزشکی آزاد انجام شد.
گروه‌های آزمایشی
تعداد 16 سر موش بزرگ آزمایشگاهی به‌طور تصادفی به 4 گروه 4 تایی تقسیم شدند:
1. گروه کنترل: حیوانات دست‌نخورده با دسترسی آزاد به آب و غذا
2. گروه مورفین: این گروه مورفین خوراکی را با مقادیر مختلف طبق چنین الگویی همراه با ساکارز 2 درصد به‌مدت 21 روز، شامل روز اول و دوم 1/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم، روز سوم و چهارم 2/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم، روز پنجم و ششم 3/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم و روز هفتم تا بیستویکم 4/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم دریافت کردند.
3. گروه ممانتین: این گروه پس از دریافت 21 روز آب مقطر بدون مورفین، ممانتین را به‌صورت زیرجلدی (S.C) در حجم 5 میلی‌گرم دریافت کردند.
4. گروه ممانتین+مورفین: این گروه در روز بیستویکم و 30 دقیقه پس از دریافت آخرین دُز خوراکی مورفین، ممانتین را به‌صورت زیرجلدی (S.C) در حجم 5 میلی‌گرم دریافت کردند. گروه ممانتین+مورفین، ممانتین را به‌صورت زیرجلدی و مورفین را به‌صورت خوراکی دریافت کردند.
در روز بیستویکم و 6 ساعت پس از تزریق ممانتین [14] سر حیوانات با استفاده از دستگاه گیوتین قطع و بافت مغز به سرعت استخراج و نواحی استریاتوم آن جدا شد و برای انجام آزمایشات بعدی به نیتروژن مایع منتقل و سپس در فریزر 80- نگهداری شد.
وسترن بلات
برای به‌دست آوردن عصاره سلولی، بافت مغز توسط بافر لیزکننده لیز شد [15]. بدین منظور، درون ویال‌های مخصوص به اندازه 4 برابر وزن نمونه‌‌های مغز، بافر لیزکننده ریخته و هموژن شد. بافت هموژن‌شده سپس به‌مدت 20 دقیقه در دمای 4 درجه سانتی‌گراد و3000 در دور بر دقیقه سانتریفیوژ شد. مایع شفاف رویی که حاوی پروتئین‌هاست، جدا شده و تا زمان انجام آزمایشات در فریزر 20- نگهداری شد. قبل از انجام وسترنبلات، غلظت پروتئین‌ها توسط دستگاه پیکودراپ اندازه‌گیری شد.
پس از این مرحله، مقدار برابر از پروتئین‌ها روی ژل پلی آکریل آمید سدیم دودسیل سولفات الکتروفورز شد. سپس پروتئین‌های جداسازی‌شده به غشایی از جنس پلی وینیلیدن فلوراید منتقل شد. میزان پروتئین‌های مطالعه‌شده توسط آنتی‌بادی اختصاصی شناسایی شد. سپس غشاها در معرض آنتی‌بادی ثانویه قرار گرفت. برای فرایند آشکارسازی از کیت الکتروکمی لومینسانس استفاده شد و باندها روی فیلم رادیولوژی ظاهر شدند. از آنتی‌بادی بتا اکتین به‌عنوان کنترل داخلی استفاده شد.
تحلیل باندها
از نرم‌افزار ImageJ برای تحلیل و دانسیتومتری تصاویر وسترنبلات و باندهای پروتئینی استفاده شد. برای تجزیه‌و‌تحلیل آماری داده‌ها از نرم‌افزار SPSS، برای مقایسه بین گروه‌ها از آنووای یک‌طرفه و برای تحلیل واریانس‌ها از تست تعقیبی توکی استفاده شد. تمام نتایج به‌صورت میانگین و انحراف‌معیار گزارش شده و 05/P<0 به‌عنوان سطح معناداری در نظر گرفته شده است.
یافته‌ها
داده‌های حاصله از نتایج وسترنبلات و تحلیل آماری داده‌ها نشان داد سطح پروتئین DRD2 در ناحیه استریاتوم گروه دریافت‌کننده مورفین، ممانتین و نیز گروه ممانتین+مورفین در مقایسه با گروه کنترل افزایش بیان داشته است (001/P<0). سطح پروتئین DRD2 در گروه ممانتین/مورفین در مقایسه با ممانتین افزایش بیان را نشان داده است (01/P<0) (تصویر شماره 1).
بررسی تغییر میزان سطح پروتئین DRD4 نیز نشان داد سطح پروتئین DRD4 در ناحیه استریاتوم گروه آزمایششده با مورفین (001/P<0)، ممانتین (05/P<0) و همچنین گروه ممانتین+مورفین (001/P<0) در مقایسه با گروه کنترل افزایش بیان داشته است. (001/P<0). سطح پروتئین DRD4 در گروه مورفین در مقایسه با گروه ممانتین+مورفین (05/P<0) و در گروه ممانتین در مقایسه با گروه ممانتین+مورفین کاهش بیان را نشان داده است (001/P<0) (تصویر شماره 2).
بحث
علاوه‌بر مشاوره و درمان‌های رفتاری، درمان با کمک دارو یکی از روش‌های درمان اعتیاد و اختلالات ناشی از سوءمصرف مواد مانند مورفین است [16]. بیشتر داروهای استفاده‌شده مانند متادون یا بوپرنورفین بر درمان بر پایه گیرنده‌های اوپیوئیدی عمل می‌کنند [17] و سبب کاهش علائم ترک و تمایل به بازگشت در افراد می‌شوند. با وجود پیشرفت در درمان با کمک دارو، میزان بازگشت به مصرف مواد حدود 40 تا 60 درصد تخمین زده می‌شود؛ بنابراین مطالعه برای یافتن ترکیبات مؤثرتر برای درمان اعتیاد و اختلالات ناشی از سوءمصرف مواد، یکی از موضوعات مهم تحقیقات در حوزه اعتیاد است.
یکی از اثرات مصرف مزمن مورفین، تغییر انعطاف‌پذیری ساختاری و عملکردی در نواحی مغزی مرتبط با پاداش است [18]. ناحیه استریاتوم پشتی در ولع مصرف و بازگشت به مصرف مواد، شکل‌گیری عادات مرتبط با مواد و درنتیجه تداوم و تثبیت اعتیاد نقش دارد [19]. مصرف مزمن مورفین ساختار سیناپسی، پروتئین‌های پیش‌سیناپسی و درنتیجه انتقال سیناپسی در استریاتوم را تغییر میدهد [20]. به‌علاوه، مورفین باعث کوچک شدن محور دندریتیک و تحلیل خارهای دندریتیک در استریاتوم پشتی می‌شود [4].
نتایج به‌دست‌آمده از مطالعه حاضر نشان داد مصرف مزمن مورفین سطح پروتئین گیرنده‌های D2 و D4 را در استریاتوم افزایش میدهد. در مقایسه با مطالعات قبلی، بین تغییر سطوح پروتئین و mRNA گیرنده‌های دوپامینی در ناحیه استریاتوم اختلاف وجود دارد. مطالعات پیشین کاهش تعداد گیرنده‌های D2 در استریاتوم [21] و همچنین کاهش قابل‌توجه در سطح mRNA گیرنده‌های D2 و نوروپپتید‌ها در دو مسیر خروجی استریاتوم، یعنی نورون‌‌های استریاتوپالیدال و استریاتونیگرال را گزارش کرده‌اند [10]. به‌علاوه، مطالعات تصویر‌برداری نیز کاهش گیرنده‌های D2 و ترشح دوپامین در ناحیه استریاتوم را در افراد معتاد تأیید می‌کند. بااین‌حال، برخی مطالعات اخیر نشان میدهد در زیر‌گروهی از افراد معتاد، این مارکر عصبی‌زیستی، یعنی (D2) بیان نمی‌شود [5].
در مطالعات یو و همکاران [22، 23] گزارش شده است مصرف مورفین روی سطوح mRNA و پروتئین گیرنده کاپای اوپیوئیدی در سیستم مزوکورتیکولیمبیک، اثراتی مشابه با نتایج به‌دست‌آمده در مطالعه حاضر دارد. این عدم هماهنگی چندین علت دارد [22، 23]. اگرچه پروتئین‌ها از روی mRNA سنتز می‌شوند، ارتباط بین mRNA و پروتئین همیشه خطی نیست، زیرا سازوکارهای مختلف تنطیم سنتز و تجزیه که روی mRNA و پروتئین اثر می‌گذارند، بر مقدار این دو مولکول به طور متفاوت اثر می‌گذارد [22، 23].
هم‌پوشانی و هم‌گرایی میان سیستم گلوتاماترژیک و دوپامینرژیک در مغز امکان برهم‌کنش میان گیرنده‌های این سیستم‌ها را فراهم می‌کند. نشان داده شده است تزریق آنتاگونیست رقابتی گیرنده‌های NMDA به درون قشر پیش‌پیشانی سبب افزایش سطح mRNA گیرنده‌های D2 در استریاتوم می‌شود [24]. وِرما و همکاران گزارش کردند تزریق آگونیست D2DR می‌تواند توانایی MK-801، آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده NMDA را در کاهش پیشرفت تحمل به مورفین افزایش دهد [25].
ممانتین یک آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده‌های NMDA است و اثردرمانی آن در اعتیاد به مورفین و اختلالات ناشی از آن در مطالعات پیش‌بالینی و بالینی متعددی بررسی شده است. در مطالعات پیش‌بالینی، قبل از ایجاد وابستگی به مواد اوپیوئیدی، ممانتین به عنوان پیش‌درمانی به صورت مزمن یا حاد تجویز شد. در پیش‌درمانی حاد، تزریق تک دُز ممانتین 30 دقیقه قبل از مورفین سبب کاهش مصرف مورفین در طول مصرف خودسرانه [26] و کاهش اثرات محرک مورفین در موش‌هایی که 3/2 میلی‌گرم بر کیلوگرم مورفین دریافت کرده‌اند، می‌شود [27]. ممانتین در دُزهای پایین‌تر (2/0 تا 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) شرطی شدن ناشی از مورفین را کاهش میدهد [28]. در طول ترک نیز تجویز ممانتین 48 ساعت پس از آخرین تجویز مورفین، رفتارهای پرخاشگرانه ناشی از ترک را در موش‌های آزمایشگاهی کاهش میدهد [29].
در مطالعات بالینی نیز نشان داده شده است ممانتین به طور قابل‌توجهی مصرف مواد اوپیوئیدی را کاهش و میزان بازگشت را پس از درمان با بوپرنورفین کاهش میدهد [30]. سازوکار اثر ممانتین در کاهش وابستگی به اعتیاد در مطالعات قبلی بررسی شده است. باید توجه داشت که ممانتین در دُزهای بالاتر (5/7 تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن؛ زیرجلدی) به عنوان آنتاگونیست گیرنده NMDA عمل می‌کند [31]؛ بنابراین به عنوان یک مهارکننده تحمل ناشی از مورفین، وابستگی فیزیکی و اثرات جست‌وجوی مواد در مدل‌های حیوانی در نظر گرفته می‌شود [32].
ممانتین در دُزهای پایین (2/0 تا 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم زیرجلدی) اثر مسدود‌کننده NMDA را ندارد و اثر نوروتروفیک و محافظت‌کننده عصبی نشان میدهد. در این راستا نشان داده شده است مصرف مزمن مورفین باعث افزایش سطوح IL-1β و IL-6 در سرم می‌شود. همچنین سطوح mRNA سیتوکین‌های IL-1β و IL-1β در نواحی مغزی مرتبط با اعتیاد به موادمخدر مانند هسته اکومبنس و (Medial Prefrontal Cortex) mPFC افزایش می‌یابد که نشان میدهد التهاب عصبی در اعتیاد اوپیوئیدی نقش دارد. همچنین کاهش سطح فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز (BDNF) به دنبال مصرف مزمن مورفین، در سیستم عصبی‌محیطی و سرم گزارش شده است. این اثرات التهابی مورفین و کاهش سطح BDNF توسط پیش‌درمانی با دُز پایین ممانتین مهار می‌شود [30].
با وجود اثرات مثبت ممانتین در کاهش اثرات رفتاری اعتیاد به مورفین و همچنین نقش مهم گیرنده‌های D2 و D4 ناحیه استریاتوم در اعتیاد، تا‌کنون اثر ممانتین بر تغییرات سطح پروتئین این گیرنده‌ها در اعتیاد ارزیابی نشده است.
نتایج به‌دست‌آمده نشان داد که تزریق ممانتین به تنهایی سبب افزایش سطح پروتئین گیرنده‌های DRD2 و DRD4 در ناحیه استریاتوم در مقایسه با گروه کنترل می‌شود. همچنین تزریق ممانتین در حیواناتی که به مدت 21 روز تحت آزمایش با مورفین قرار داشتند (گروه ممانتین/مورفین)، در مقایسه با گروه مورفین یا ممانتین به تنهایی، سطح پروتئین DRD4 و DRD2 را افزایش میدهد. مطالعات قبلی نشان داده است ممانتین قادر است بیان پروتئینی در کورتکس و هیپوکمپ را تغییر دهد [33].
همچنین تراکم گیرنده‌های D2 در استریاتوم و نیز پاسخ رفتاری به آگونیست گیرنده‌های D2 در حیوانات آزمایششده با آنتاگونیست گیرنده‌های NMDA افزایش می‌یابد [34]. به علاوه، ممانتین یک اثر آگونیستی قوی بر گیرنده‌های D2 در استریاتوم دارد [13]. مطالعات همسو با نتایج به‌دست‌آمده نیز نشان داده است ممانتین اثرات اتانول بر بیان گیرنده‌های گلوتاماتی در هیپوکمپ را تغییر میدهد [34]. این نتایج نشان میدهد تغییر سطح پروتئین گیرنده‌های دوپامینی استریاتوم در میانجیگری اثرات ممانتین نقش دارند.
نتیجه‌گیری
به‌طورکلی نتایج حاصل از مطالعه حاضر نشان میدهد مصرف مزمن و درا‌زمدت مورفین سبب افزایش سطح پروتئین‌های گیرنده‌های دوپامینی DRD2 و DRD4 در ناحیه استریاتوم می‌شود. باتوجه‌به مسیر‌های سیگنالینگ مختلفی که توسط این گیرنده‌ها فعال می‌شود، این افزایش بیان ممکن است بر انتقال سیناپسی و انتقال دوپامین و بر سیستم پاداش مغز تأثیر‌گذار باشد.
داروی ممانتین که می‌تواند باعث بهبود فعالیت‌های مغزی شود نیز در افزایش بیان این دو گیرنده اثر‌گذار است. بنابراین می‌توان گفت ممانتین احتمالاً می‌تواند به‌عنوان یک دارو برای کاهش یا حتی معکوس کردن اثرات مورفین در سیستم عصبی مورد توجه قرار گیرد.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه دارای مصوبه کمیته اخلاق دانشکده داروسازی و علوم دارویی دانشگاه علوم‌پزشکی آزاد اسلامی تهران با کد IR.IAU.PS.REC.1401.074 است.
حامی مالی
این پژوهش هیچ‌گونه کمک مالی از سازمان‌های دولتی، خصوصی و غیر‌انتفاعی دریافت نکرده است.
مشارکت نویسندگان
تمام نویسندگان در طراحی، آنالیز و تفسیر داده‌ها و نگارش پژوهش حاضر مشارکت داشته‌اند.
تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.
نوع مطالعه: مقاله پژوهشي |
موضوع مقاله:
فیزیولوژی
دریافت: 1401/11/25 | پذیرش: 1402/3/31 | انتشار: 1402/5/10
دریافت: 1401/11/25 | پذیرش: 1402/3/31 | انتشار: 1402/5/10
فهرست منابع
1. Corder G, Castro DC, Bruchas MR, Scherrer G. Endogenous and exogenous opioids in pain. Annu Rev Neurosci. 2018; 41:453-73. [DOI:10.1146/annurev-neuro-080317-061522] [PMID] [PMCID] [DOI:10.1146/annurev-neuro-080317-061522]
2. Listos J, Łupina M, Talarek S, Mazur A, Orzelska-Górka J, Kotlińska J. The mechanisms involved in morphine addiction: An overview. Int J Mol Sci. 2019; 20(17):4302. [DOI:10.3390/ijms20174302] [PMID] [DOI:10.3390/ijms20174302]
3. Wise RA, Robble MA. Dopamine and addiction. Annu Rev Psychol. 2020; 71:79-106. [DOI:10.1146/annurev-psych-010418-103337] [PMID] [DOI:10.1146/annurev-psych-010418-103337]
4. Rivera A, Suárez-Boomgaard D, Miguelez C, Valderrama-Carvajal A, Baufreton J, Shumilov K, et al. Dopamine D4 receptor is a regulator of morphine-induced plasticity in the rat dorsal striatum. Cells. 2021; 11(1):31. [DOI:10.3390/cells11010031] [PMID] [DOI:10.3390/cells11010031]
5. Trifilieff P, Martinez D. Imaging addiction: D2 receptors and dopamine signaling in the striatum as biomarkers for impulsivity. Neuropharmacology. 2014; 76 Pt B(0):498-509. [DOI:10.1016/j.neuropharm.2013.06.031] [PMID] [DOI:10.1016/j.neuropharm.2013.06.031]
6. Funada M, Shippenberg TS. Differential involvement of D1 and D2 dopamine receptors in the expression of morphine withdrawal signs in rats. Behav Pharmacol. 1996; 7(5):448-53.[PMID]
7. Dai WL, Xiong F, Yan B, Cao ZY, Liu WT, Liu JH, et al. Blockade of neuronal dopamine D2 receptor attenuates morphine tolerance in mice spinal cord. Sci Rep. 2016; 6:38746. [DOI:10.1038/srep38746] [PMID] [PMCID] [DOI:10.1038/srep38746]
8. Liu J, Nickolenko J, Sharp FR. Morphine induces c-fos and junB in striatum and nucleus accumbens via D1 and N-methyl-D-aspartate receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994; 91(18):8537-41. [DOI:10.1073/pnas.91.18.8537] [PMID] [DOI:10.1073/pnas.91.18.8537]
9. Rivera A, Gago B, Suárez-Boomgaard D, Yoshitake T, Roales-Buján R, Valderrama-Carvajal A, et al. Dopamine D4 receptor stimulation prevents nigrostriatal dopamine pathway activation by morphine: Relevance for drug addiction. Addict Biol. 2017; 22(5):1232-45. [DOI:10.1111/adb.12407] [PMID] [DOI:10.1111/adb.12407]
10. Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moine C. Chronic morphine exposure and spontaneous withdrawal are associated with modifications of dopamine receptor and neuropeptide gene expression in the rat striatum. Eur J Neurosci. 1999; 11(2):481-90. [DOI:10.1046/j.1460-9568.1999.00462.x] [PMID] [DOI:10.1046/j.1460-9568.1999.00462.x]
11. Suárez-Boomgaard D, Gago B, Valderrama-Carvajal A, Roales-Buján R, Van Craenenbroeck K, Duchou J, et al. Dopamine D₄ receptor counteracts morphine-induced changes in µ opioid receptor signaling in the striosomes of the rat caudate putamen. Int J Mol Sci. 2014; 15(1):1481-98. [DOI:10.3390/ijms15011481] [PMID] [DOI:10.3390/ijms15011481]
12. Elias AM, Pepin MJ, Brown JN. Adjunctive memantine for opioid use disorder treatment: A systematic review. J Subst Abuse Treat. 2019; 107:38-43. [DOI:10.1016/j.jsat.2019.10.003] [PMID] [DOI:10.1016/j.jsat.2019.10.003]
13. Seeman P, Caruso C, Lasaga M. Memantine agonist action at dopamine D2High receptors. Synapse. 2008; 62(2):149-53. [DOI:10.1002/syn.20472] [PMID] [DOI:10.1002/syn.20472]
14. Marvanová M, Lakso M, Pirhonen J, Nawa H, Wong G, Castrén E. The neuroprotective agent memantine induces brain-derived neurotrophic factor and trkB receptor expression in rat brain. Mol Cell Neurosci. 2001; 18(3):247-58. [DOI:10.1006/mcne.2001.1027] [PMID] [DOI:10.1006/mcne.2001.1027]
15. Rostami F, Oryan S, Ahmadiani A, Dargahi L. Morphine preconditioning protects against LPS-induced neuroinflammation and memory deficit. J Mol Neurosci. 2012; 48(1):22-34. [DOI:10.1007/s12031-012-9726-4] [PMID] [DOI:10.1007/s12031-012-9726-4]
16. Alderks CE. Trends in the use of methadone, buprenorphine, and extended-release naltrexone at substance abuse treatment facilities: 2003-2015 (update). Rockville: Ubstance Abuse and Mental Health Services Administration; 2017. [PMID]
17. Ayanga D, Shorter D, Kosten TR. Update on pharmacotherapy for treatment of opioid use disorder. Expert Opin Pharmacother. 2016; 17(17):2307-18. [DOI:10.1080/14656566.2016.1244529] [PMID] [DOI:10.1080/14656566.2016.1244529]
18. Nestler EJ. Molecular mechanisms of drug addiction. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1):24-32. [DOI:10.1016/j.neuropharm.2004.06.031] [PMID] [DOI:10.1016/j.neuropharm.2004.06.031]
19. Abul-Husn NS, Annangudi SP, Ma'ayan A, Ramos-Ortolaza DL, Stockton SD Jr, Gomes I, et al. Chronic morphine alters the presynaptic protein profile: Identification of novel molecular targets using proteomics and network analysis. Plos One. 2011; 6(10):e25535. [DOI:10.1371/journal.pone.0025535] [PMID] [PMCID] [DOI:10.1371/journal.pone.0025535]
20. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine in drug abuse and addiction: Results of imaging studies and treatment implications. Arch Neurol. 2007; 64(11):1575-9 [DOI:10.1001/archneur.64.11.1575] [PMID] [DOI:10.1001/archneur.64.11.1575]
21. Yu G, Yan H, Gong ZH. Differential effects of acute and repeated morphine treatment on κ-opioid receptor mRNA levels in mesocorticolimbic system. Pharmacol Rep. 2012; 64(2):445-8. [DOI:10.1016/S1734-1140(12)70786-7] [PMID] [DOI:10.1016/S1734-1140(12)70786-7]
22. Yu G, Yan H, Gong ZH. Effects of acute and repeated morphine treatment on κ-opioid receptor protein levels in mesocorticolimbic system. J Recept Signal Transduct Res. 2014; 34(1):44-7. [DOI:10.3109/10799893.2013.856919] [PMID] [DOI:10.3109/10799893.2013.856919]
23. Nair VD, Savelli JE, Mishra RK. Modulation of dopamine D2 receptor expression by an NMDA receptor antagonist in rat brain. J Mol Neurosci. 1998; 11(2):121-6. [DOI:10.1385/JMN:11:2:121] [PMID] [DOI:10.1385/JMN:11:2:121]
24. Verma A, Kulkarni SK. Role of D1/D2 dopamine and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in morphine tolerance and dependence in mice. Eur Neuropsychopharmacol. 1995; 5(2):81-7. [DOI:10.1016/0924-977X(94)00140-7] [PMID] [DOI:10.1016/0924-977X(94)00140-7]
25. Semenova S, Danysz W, Bespalov A. Low-affinity NMDA receptor channel blockers inhibit acquisition of intravenous morphine self-administration in naive mice. Eur J Pharmacol. 1999; 378(1):1-8. [DOI:10.1016/S0014-2999(99)00431-8] [PMID] [DOI:10.1016/S0014-2999(99)00431-8]
26. Chen Y, Evola M, Young AM. Memantine and dizocilpine interactions with antinociceptive or discriminative stimulus effects of morphine in rats after acute or chronic treatment with morphine. Psychopharmacology. 2013; 225(1):187-99.[DOI:10.1007/s00213-012-2807-9] [PMID] [PMCID] [DOI:10.1007/s00213-012-2807-9]
27. Chen SL, Tao PL, Chu CH, Chen SH, Wu HE, Tseng LF, et al. Low-dose memantine attenuated morphine addictive behavior through its anti-inflammation and neurotrophic effects in rats. J Neuroimmune Pharmacol. 2012; 7(2):444-53. [DOI:10.1007/s11481-011-9337-9] [PMID] [PMCID] [DOI:10.1007/s11481-011-9337-9]
28. Sukhotina IA, Bespalov AY. Effects of the NMDA receptor channel blockers memantine and MRZ 2/579 on morphine withdrawal-facilitated aggression in mice. Psychopharmacology. 2000; 149(4):345-50. [DOI:10.1007/s002130000386] [PMID] [DOI:10.1007/s002130000386]
29. Gonzalez G, DiGirolamo G, Romero-Gonzalez M, Smelson D, Ziedonis D, Kolodziej M. Memantine improves buprenorphine/naloxone treatment for opioid dependent young adults. Drug Alcohol Depend. 2015; 156:243-53. [DOI:10.1016/j.drugalcdep.2015.09.020] [PMID] [DOI:10.1016/j.drugalcdep.2015.09.020]
30. Popik P, Skolnick P. The NMDA antagonist memantine blocks the expression and maintenance of morphine dependence. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 53(4):791-7. [DOI:10.1016/0091-3057(95)02163-9] [PMID] [DOI:10.1016/0091-3057(95)02163-9]
31. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodríguez-Arias M, Miñarro J. Effects of NMDA receptor antagonists (MK-801 and memantine) on the acquisition of morphine-induced conditioned place preference in mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004; 28(6):1035-43. [DOI:10.1016/j.pnpbp.2004.05.038] [PMID] [DOI:10.1016/j.pnpbp.2004.05.038]
32. Zhou X, Wang L, Xiao W, Su Z, Zheng C, Zhang Z, et al. Memantine Improves cognitive function and alters hippocampal and cortical proteome in triple transgenic mouse model of Alzheimer's Disease. Exp Neurobiol. 2019; 28(3):390-403. [DOI:10.5607/en.2019.28.3.390] [PMID] [DOI:10.5607/en.2019.28.3.390]
33. Lannes B, Micheletti G, Warter JM, Zwiller J. [Chronic administration of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists induced in rats, a facilitation of striatal dopaminergic type D2 transmission: Behavioral and biochemical study (French)]. C R Acad Sci III. 1992; 315(10):387-94. [PMID]
34. Maler JM, Esselmann H, Wiltfang J, Kunz N, Lewczuk P, Reulbach U, et al. Memantine inhibits ethanol-induced NMDA receptor up-regulation in rat hippocampal neurons. Brain Res. 2005; 1052(2):156-62.[DOI:10.1016/j.brainres.2005.06.017] [PMID] [DOI:10.1016/j.brainres.2005.06.017]
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
حق تالیف (کپی رایت) برای مولفان محفوظ است.
صاحب امتیاز: دانشگاه علوم پزشکی قم
ناشر: انتشارات دانشگاه علوم پزشکی قم
شاپا چاپی: 7799-1375
شاپا الکترونیک: 1375-2008
ایمیل مجله: journal@muq.ac.ir
j.muq.ac@gmail.com
