مقدمه

بیماری مزمن کبدی، از علل مهم بستری کودکان مبتلا به این بیماری در بخش گوارش و کبد مرکز طبی کودکان تهران می‌باشد (1). یکی از علل مهم ابتلا به بیماری‌های مزمن کبدی در کودکان، بیماری‌های متابولیسم ارثی است (2). بیماری‌های متابولیسم مادرزادی به‌دلیل نقص آنزیمی منفرد ناشی از سنتز یا کاتابولیسم غیرطبیعی پروتئین‌ها، کربوهیدرات‌ها و چربی‌ها ایجاد می‌شوند. به‌طور عمده نقص در آنزیم یا انتقال پروتئینی موجب تغییر مسیر متابولیک شده و در ایجاد بیماری نقش دارد (3).
شیوع تک‌تک بیماری‌های متابولیک ارثی، پایین است، اما در مجموع شیوع آن برابر 1 در 800 تا 1 در 2500 تولد زنده می‌باشد که در کل، از شیوع بالایی برخوردار است (4،5).
به دلیل شایع بودن ازدواج‌های فامیلی در ایران، تقریباً از هر ۶۶۶ نوزاد، یک‌نفر دچار بیماری‌های متابولیک ارثی است که به دلیل عدم تشخص به‌موقع، در آینده با عوارض شدیدی روبه‌رو می‌شوند. همچنین افراد مبتلا به اختلالات متابولیک ارثی، یک ژن معیوب دارند که منجر به کمبود آنزیم می‌شود.
بیماری‌های متابولیک بسیار متنوع است، ولی به‌طور کلی به سه گروه اصلی تقسیم‌بندی می‌شوند:
گروه اول (:(Intoxication Type این گروه از بیماری‌ها مشتمل بر اختلال در مسیرهای متابولیکی واسطه‌ای هستند که موجب تجمع مواد توکسیک ماقبل از بلوک آنزیمی شده و شامل آمینواسیدوپاتی‌ها، اغلب ارگانیک اسیدمی‌ها، اختلالات سیکل اوره، گالاکتوزمی و عدم تحمل ارثی فروکتوز، اختلال در متابولیسم فلزات سنگین و پورفیری می‌باشند.
گروه دوم (Energy Deficient Type): علائم این گروه از بیماری‌های متابولیک ناشی از تولید ناکافی انرژی یا عدم توانایی استفاده از انرژی به‌واسطه نقص در کبد، میوکارد، عضله یا مغز است. اختلال متابولیسم کراتین، اختلال مسیر پنتوز، کمبود پیرووات کربوکسیلاز، پیرووات دهیدروژناز، نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب، اختلال سیکل کربس و زنجیره تنفسی میتوکندری در این گروه قرار می‌گیرند.
گروه سوم (Complex Molecule Disorders): این گروه با نقص در سنتز یا کاتابولیسم مولکول‌های کمپلکس تظاهر می‌کنند و علائم آنها عمدتاً دائمی، پیشرونده و برخلاف دو گروه قبلی، غیروابسته به شرایط جسمی و نوع تغذیه بیمار بوده و نیاز به اقدامات اورژانسی ندارند. تمام اختلالات لیزوزومال، پراکسیزومال، نقائص مادرزادی سنتز کلسترول و اختلال در ترافیک داخل سلولی در این دسته قرار دارند (6).
تظاهرات بالینی اولیه عدم جبران حاد متابولیک در نوزاد تقریباً همیشه غیراختصاصی است. این تظاهرات شامل: خوب نبودن حال عمومی، خواب‌آلودگی، مشکلات تغذیه، استفراغ، تنفس غیرطبیعی، کاهش تونوس عضلانی و تشنج می‌باشد (3). اشکالات حاد و مزمن عملکرد سلول‌های کبدی ممکن است با یافته‌های زیر همراه باشد:
عدم رشد، لاغری عضله عفونت‌های راجعه و آسیب مغزی؛ ازجمله خواب‌آلودگی پیشرونده به سمت اغما، تغییرات رفتاری، پسرفت هوش و علائم اکستراپیرامیدال. اختلالات خونریزی‌دهنده مانند استفراغ خونی، خونریزی از بینی و تشکیل هماتوم و علائم هیپرتانسیون پورت( شامل بزرگی طحال، آسیت و گردش خون شنت و اختلال عملکرد کلیه) (3).
با توجه به تنوع علائم بالینی و توزیع بیماری‌های متابولیک در جوامع مختلف و با در نظر گرفتن اینکه در ایران مطالعات در این زمینه محدود می‌باشد. از طرفی، برای طراحی برنامه‌های غربالگری بیماری‌های متابولیک، نیاز است آمار دقیقی در کشور وجود داشته باشد؛ مطالعه حاضر با هدف بررسی تظاهرات بالینی بیماری‌های متابولیک مادرزادی کبدی در بیماران مراجعه‌کننده به بیمارستان مرکز طبی کودکان تهران در سال‌های 1394-1392 انجام شد.
 

روش بررسی

این مطالعه به روش توصیفی - مقطعی بر روی بیماران مبتلا به بیماری متابولیک مادرزادی کبدی، مراجعه‌کننده به مرکز طبی کودکان در سال‌های 1394-1392 انجام شد. داشتن سن بین 18-0 سال و تظاهرات بالینی مطابق با بیماری متابولیک مادرزادی کبدی از معیارهای ورود به مطالعه بود.
معیارهای خروج عبارت بودند از: وجود مارکرهای عفونی مانند ویروس هپاتوتروپیک، تأیید اکسترا - هپاتیک پورتال هیپرتانسیون، نقص در اطلاعات موجود در پرونده و عدم دسترسی به آن.
ابتدا اطلاعات بیماران شامل جزئیات سابقه بیماری (آنتروپومتری، معاینات گوارشی، نورولوژی، شبکیه چشم و معاینات سیستمیک مرتبط) جمع‌آوری شد، سپس تمام بیماران تحت بررسی‌های لازم تشخیصی ویژه قرار گرفتند.
داده‌ها با استفاده از نرم‌افزار SPSS و آمار توصیفی تجزیه و تحلیل شدند.

یافته‌ها

در این مطالعه، از میان 87 کودک مبتلا به بیماری متابولیک مادرزادی کبدی مراجعه‌کننده به بیمارستان مرکز طبی کودکان، 48 کودک، دختر (55%) و 39 کودک، پسر بودند (45%).
بازه سنی بیماران از نوزادی تا 18 سال با میانگین سنی 9/9±9 سال برآورد شد.
رنگ‌پریدگی (90%)، هپاتومگالی (75%)، درد شکم (70%)، استفراغ (70%) و زردی (70%)، بیشترین علائم بالینی گزارش‌شده در این بیماران بود (جدول شماره 1).
 
جدول شماره 1: توزیع فراوانی علائم ونشانه‌ها در افراد مورد بررسی مراجعه‌کننده به بیمارستان مرکز طبی اطفال، طی سال‌های1394-1392

علامت و نشانه‌ها	تعداد	درصد
زردی	61	70
کاهش رشد	43	50
اتساع شکم	26	30
هماتومز	13	15
درد شکم	61	70
پراشتهایی	13	15
رنگ‌پریدگی	78	90
تأخیر رشد و تکامل	43	50
استفراغ	61	70
هماچوری	13	15
خارش شدید	4	5
هپاتومگالی	65	75
اسپلنومگالی	43	50
آسیت	48	55
دیستونی	2	3
اکستراپیرامیدال	4	5
ترمور	4	5

 
تیروزینمی، بیشترین عامل بیماری متابولیک کبدی گزارش شد (20 مورد). عوامل دیگر را فیبروز کیستیک (15 مورد)، بیماری ذخیره گلیکوژن (12 مورد)، گالاکتوزمی (8 مورد) و ویلسون (7 مورد) تشکیل می‌دادند (جدول شماره 2).
 
 
 
 
 
 
 
 
 
جدول شماره 2. فراوانی علل بیماری متابولیک کبدی در افراد مورد بررسی مراجعه‌کننده به بیمارستان مرکز طبی اطفال، طی سال‌های 1394-1392

علل متابولیک	تعداد	درصد
تیروزینمی	22	25
فیبروز کیستیک	15	17
بیماری ذخیره گلیکوژن	12	14
گالاکتوزمی	10	11
ویلسون	7	8
هپاتوپاتی میتوکندریال	5	6
هموکروماتوز نوزادی	4	5
گوشه	4	5
هیپوتیروئیدی	3	3
اختلال سنتز bile acid	2	2
کمبود آلفا 1آنتی تریپسین	2	2
نیمن پیک	1	1
جمع	87	100

 
بحث
در این مطالعه، اتیولوژی و تظاهرات بالینی بیماری‌های متابولیک مادرزادی کبدی در بیماران مراجعه‌کننده به بیمارستان مرکز طبی اطفال در سال‌های 1394-1392 مورد بررسی قرار گرفت. تیروزینمی، بیشترین عامل بیماری متابولیک کبدی گزارش شد (22 مورد). بیماری ویلسون در مطالعه حاضر در 7 بیمار (8%) مشاهده گردید. در مطالعه‌ای که کیانی و همکاران در مشهد انجام دادند علت 14% بیماری‌های مزمن کبدی در کودکان، بیماری‌های متابولیک شامل: گالاکتوزومی، بیماری‌های ذخیره گلیکوژن، هموکروماتوز و تیروزینمی بود (2)؛ درحالی‌که در مطالعهRoy  و همکاران، بیماری ویلسون بیشترین عامل اتیولوژیک بیماری متابولیک کبدی در کودکان گزارش شد (33%) (7). در مطالعه Yachha و همکاران نیز بیماری ویلسون، شایع‌ترین عامل بیماری متابولیک کبدی بود (33%) (8). بروز بیماری ویلسون در کشورهای غربی، 1 در 500000 تا 1 در 100000 گزارش شده است (9). اما مطالعات در شبه قاره هند نشان می‌دهد شیوع این بیماری در جنوب شرق آسیا بسیار بالاتر بوده (تقریباً 1 در 50000 - 30000) و یکی از علل اصلی بیماری کبدی مزمن و متابولیک در کودکان محسوب می‌شود (12-10). در مطالعه‌ای که خداداد و همکاران در مرکز طبی کودکان تهران انجام دادند، 6/6% از بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی کریپتوژنیک دچار بیماری ذخیره‌ای مس کبد بودند (1). 
در مطالعه حاضر، گالاکتوزمی در 11% موارد گزارش شد؛ درحالی‌که در مطالعات دیگر میزان این بیماری بالاتر بوده است (7). داده‌های حاصل از 8 مرکز پزشکی در هند نشان داد گالاکتوزمی کلاسیک، از علل مهم کلستاز نوزادی می‌باشد (8).
بیماری ذخیره گلیکوژن نوع یک، بیماری اتوزومال مغلوب است. همچنین در نتیجه تولید ناکافی گلوکز، بیماران در حالت ناشتا دچار هیپوگلیسمی شدید شده و اختلالات متابولیکی ثانویه همچون لاکتیک اسیدمی، هیپراوریسیمی و هیپرلیپیدمی در آنان بروز می‌کند. در بیمارانی‌که درمان نشوند علائمی همچون شکم بسیار برجسته به‌علت بزرگی کبد (تجمع گلیکوژن و چربی)، قد کوتاه، چاقی تنه‌ای، صورت عروسکی، عضلات تحلیل‌رفته، تمایل به خونریزی به‌علت اختلال عملکرد پلاکتی مشاهده می‌شود (13). در مطالعه حاضر بیماری ذخیره گلیکوژن، سومین عامل شایع بود (14%). در مطالعه Roy و همکاران، این بیماری به‌عنوان دومین عامل شایع گزارش‌ شد (23%)، همچنین 9 نفر از بیماران دارای Type-Ia یا بیماری Von Gierke بودند و 1 نفر Type-Ib و 2 نفر Type-IV یا بیماری Anderson داشتند (7).
در مطالعه‌ای‌که توسط Roy و همکاران (سال 2013) با هدف «بررسی اتیولوژی، طیف بالینی و پیامد بیماری متابولیک کبدی در کودکان» انجام شد، تمام کودکان (12-0 ساله) که دارای ویژگی‌های بالینی با هالمارک تشخیصی بیماری متابولیک کبدی بودند، وارد مطالعه شدند. پس از کنترل بیماری و ترخیص، بیماران به مدت 6 ماه پیگیری شدند که در نتیجه شایع‌ترین علائم در 17 نفر بیماری ویلسون، 12 نفر اختلال ذخیره گلیکوژن، 10 نفر گالاکتوزمی، 6 نفر کبد چرب غیرالکلی، 3 نفر بیماری گوشه، 2 نفر موکوپلی ساکارید، 1 نفر هیپرلیپوپروتئینمی فامیلیال نوع یک، 24 نفر جاندیس و 47 نفر هپاتومگالی بود. در 7 نفر از 17 نفری که پاسخ به درمان نداشتند، بیماری ویلسون، شایع‌ترین علت بود .در این مطالعه، شایع‌ترین علل بیماری متابولیسم کبدی؛ ایندکس بالای پایدار، تشخیص و غربالگری زودرس، رژیم ساده تعدیل‌شده و تجویز داروهای مقرون به‌صرفه با پذیرش خوب بیمار برای درمان و پیشگیری از بروز آن عنوان شد (7).
در یک مطالعه که توسط Kelly DA  و همکاران (سال 1998) با هدف «بررسی بیماری متابولیک کبدی در کودکان» انجام گرفت. بیشترین بیماری متابولیک کبدی در دوره نئوناتال با کلستاز و نارسایی حاد کبدی بیماران گزارش شد. بیماری متابولیک کبدی در کودکان و بزرگسالان به‌صورت Overlap در نظر گرفته شد. همچنین با روش‌های تشخیصی و درمانی جدید مانند پیوند کبد، پیامد بیماران مبتلا به بیماری متابولیک کبدی تغییر داده شد (14).
نتایج مطالعهPietrangelo A  در سال 2009 با هدف «بررسی بیماری متابولیک کبدی مادرزادی» نشان داد دانستن پاتوژنز این اختلال موجب بهبود توانایی تشخیص و درمان این بیماران می‌شود (15). معتمد و همکاران در سال 1390 در مطالعه‌ای با هدف «بررسی بیماری ذخیره‌سازی کبد در ایران بر روی 2216 نمونه پاتولوژی بیماران مراجعه‌کننده به مرکز طبی اطفال» نشان دادند 117 بیمار دچار بیماری ذخیره‌سازی کبد بوده‌اند. بیماری ذخیره گلیکوژن در 85 مورد و بیماری ذخیره‌ای لیزوزومی (گوشه و نیمن پیک) در 31 مورد گزارش شد. هپاتومگالی و میزان بالای ترانس‌آمینازها نیز از یافته‌های مهم مطالعه بود (16).
در مطالعه حاضر شایع‌ترین علائم بالینی شامل: رنگ‌پریدگی، هپاتومگالی، زردی، درد شکم و استفراغ بود و زردی در 70% موارد گزارش شد که این مقادیر بالاتر از مقادیرگزارش‌شده توسط Roy و همکاران بود (47%) (7). هماتومز نیز در 15% موارد اعلام شد .
روش‌های متعدد رژیم تغذیه‌ای و درمان دارویی برای کودکان مبتلا به بیماری ذخیره گلیکوژن نوع یک وجود دارد. درمان تغذیه‌ای با نشاسته خام، به‌ویژه تغذیه شبانه وضعیت بالینی بیماران را بهبود می‌بخشد، ولی نمی‌تواند به‌طور کامل از وضعیت بیوشیمی و عوارض بیماری جلوگیری کند. بنابراین، علت فوت بیماران بیش از آن که مربوط به اختلالات متابولیکی بیماری باشد مربوط به عوارض آن می‌باشد. با پیشرفت سن بیماران، عوارضی همچون پیشرفت بیماری کلیوی و آدنوم کبدی می‌تواند دو عامل اصلی مرگ‌ومیر در این بیماران باشد (17).
 
نتیجه‌گیری
به‌دلیل بالا بودن آمار ازدواج‌های فامیلی، بیماری‌های متابولیک ارثی به‌عنوان بیماری‌های بومی کشور شناخته می‌شوند. ضایعات شدید مغزی، عقب‌ماندگی ذهنی، فلج‌های عضلانی، مشکلات کبدی، سنگ‌های ادراری، نارسایی‌های چشمی‌ (مانند آب‌مروارید، آب‌سیاه و بیماری‌های قلبی) از عوارضی هستند که در این کودکان باعث بروز مشکلاتی می‌شوند. در حال حاضر، با پیشرفت امکانات و انجام تست‌های جدید غربالگری در بدو تولد می‌توان به‌وجود بیماری‌های متابولیک ارثی پی برد که درصورت تشخیص صحیح و به‌موقع، این بیماری‌ها در داخل کشور قابل‌درمان خواهند بود. با انجام تست‌های بیوشیمیایی و فناوری جدیدی به‌نام تست‌های غربالگری و استفاده‌از روش‌های نوین درمانی در کشور، این بیماری‌های متابولیک ارثی که اغلب نتیجه ازدواج‌های فامیلی است، قابل‌تشخیص و درمان خواهند بود.