دوره 15، شماره 10 - ( دی 1400 )
جلد 15 شماره 10 صفحات 725-718 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Hoseinian M, Jalali Tehrani H, Ashabi G, Khalifeh S, Kheradmand A. The Effect of Maternal Morphine Addiction on Neural Plasticity of Fetal Brain in Wistar Rats. Qom Univ Med Sci J 2022; 15 (10) :718-725
URL: http://journal.muq.ac.ir/article-1-3333-fa.html
URL: http://journal.muq.ac.ir/article-1-3333-fa.html
حسینیان منیر، جلالی تهرانی حورا، اصحابی قربانگل، خلیفه سولماز، خردمند افشین. بررسی تأثیر اعتیاد به مورفین در مادر بر پلاستی‌سیته عصبی در مغز جنین رت‌های نژاد ویستار. مجله دانشگاه علوم پزشکی قم. 1400; 15 (10) :718-725
منیر حسینیان1 
، حورا جلالی تهرانی1 ، قربانگل اصحابی2 ، سولماز خلیفه3 ، افشین خردمند* 4
، حورا جلالی تهرانی1 ، قربانگل اصحابی2 ، سولماز خلیفه3 ، افشین خردمند* 4
1- گروه زیست شناسی تکوینی، دانشکده علوم و فناوری نوین، پزشکی تهران، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران.
2- گروه فیزیولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی تهران، تهران، ایران.
3- مرکز تحقیقات علوم اعصاب و شناختی، علوم پزشکی تهران، بیمارستان امیرالمؤمنین، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران.
4- گروه فارماکولوژی و سم شناسی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران.
2- گروه فیزیولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی تهران، تهران، ایران.
3- مرکز تحقیقات علوم اعصاب و شناختی، علوم پزشکی تهران، بیمارستان امیرالمؤمنین، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران.
4- گروه فارماکولوژی و سم شناسی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی ایران، تهران، ایران.
متن کامل [PDF 3887 kb]
(612 دریافت)
| چکیده (HTML) (1554 مشاهده)
متن کامل: (437 مشاهده)
مقدمه
تکوین مدارهای عصبی مغز پستانداران در دوران قبل از تولد و اوایل تولد تحت تأثیر عوامل محیطی قرار می‌گیرند و نقش مهمی در دوران نوجوانی و جوانانی دارد. از این دوره به عنوان «دوره بحرانی رشد مغز» یاد می‌شود [1]. اعتیاد یک بیماری زیست‌شناختی، روان‌شناختی و اجتماعی است که به دنبال استفاده از مواد مخدر یا دارو بدون توجه به عواقب ناخوشایند آن باعث وابستگی فرد می‌شود [2].
به دنبال مصرف مواد اعتیاد‌آور، برخی از نواحی مغز که موجب بروز پاداش و سبب احساس لذت می‌شوند، تحریک می‌شود [3]. مورفین از خانواده اپیوئیدها دارای گیرنده‌های اختصاصی در غشای نورون‌های مغز است [4]. به نظر می‌رسد برخی از نواحی مغز مانند تگمنتوم شکمی، هسته اکومبنس، قسمت قدامی و جانبی تالاموس، بخش هیپوکامپ و آمیگدال گیرنده‌های مورفینی دارند [5].
سازوکارهای پیشنهادی نشان می‌دهد که اوپیات‌ها به صورت حاد میزان برانگیختگی نورون‌ها را از طریق فعال کردن کانال‌های K+ و مهار دپلاریزاسیون آهسته کانال‌های کاتیونی غیر‌اختصاصی را از طریق پروتئین G مهاری کاهش می‌دهند [6].
مطالعات نشان داده است که پروتئین کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی در پلاستی‌سیته عصبی نقش مهمی دارد. از طرف دیگر، پروتئین کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی تأثیر پروتئین فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز را که عامل پلاستی‌سیته سیناپسی است، میانجیگری می‌کند. فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز یکی از مهم‌ترین فاکتورهای عصبی است که به عنوان عامل پلاستی‌سیته سیناپسی در عملکرد شناختی و یادگیری و تشکیل حافظه نقش دارد [7]. بررسی‌ها نشان داده که در صورت سوء‌مصرف مواد، مقدار این پروتئین در مغز، به‌خصوص آمیگدال و نوکلئوس اکامبنس افزایش پیدا می‌کند [8].
بسیاری از مطالعات نشان داده‌اند که مصرف مورفین در دوران بارداری تأثیر طولانی‌مدت بر ساختار و عملکرد مدارهای عصبی زاده‌ها دارد. قرار گرفتن در معرض مورفین در دوران جنینی، در موش‌های صحرایی نر بالغ، منجر به کاهش تراکم گیرنده‌های اوپیوئیدی در ژیروس دندانه‌ای هیپوکمپ، بدون تغییر تراکم این گیرنده‌ها در نواحی CA1 و CA3 هیپوکامپ می‌شود [9]. به علاوه ، نشان داده شده است که مصرف مورفین در دوران بارداری و شیردهی، منجر به کاهش گیرنده متیل آسپارتات و میزان فسفریلاسیون پروتئن باند شونده با جزء پاسخ دهنده به ای ام پی حلقوی در مغز فرزندان موش چهارده روزه می‌شود [10].
علاوه بر تأثیر بر بیان گیرنده‌ها و فاکتورهای نسخه‌برداری، قرار گرفتن در معرض مورفین مزمن باعث تغییر در قابلیت انعطاف‌پذیری سیناپسی می‌شود [9]. شواهدی وجود دارد که مواجهه پیش از تولد با مورفین، اثرات طولانی‌مدتی بر شکل‌پذیری سیناپسی می‌گذارد [11]. نتایج یک مطالعه در سال 2015 نشان داد که در معرض بودن جنین موش صحرایی با دُزهای مزمن مورفین منجر به کاهش مقادیر فاکتور رشد عصبی فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز در هیپوکمپ می‌شود [12]. همین‌طور یک مطالعه دیگر کاهش بیان پیش‌ساز فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز را در اثر مواجهه مزمن با مورفین در دوره جنینی نشان داده است [13].
اثرات فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز از طریق چندین گیرنده سلولی وساطت می‌شوند. یکی از این گیرنده‌ها، گیرنده تروپومایسین کیناز بی است. پروتئین کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی به عنوان یکی از پروتئین‌های فرودست مسیر سیگنالینگ گیرنده تروپومایسین کیناز بی-گیرنده تروپومایسین کیناز بی از طریق فسفریله شدن فعال می‌شود. این پروتئین پس از فعال شدن مستقیماً پروتئین پروتئن باند شونده با جزء پاسخ دهنده به ای ام پی حلقوی را فعال کرده تا به عنوان یک فاکتور رونویسی منجر به شروع فرایند رونویسی از ژن‌های دخیل در پلاستی‌سیته سیناپسی شود. با وجود اهمیت این مسیر، نقش اوپیوئیدها روی بیان کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی هنوز کاملاً مشخص نیست.
به تازگی، گزارش شده که فسفوریلاسیون کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی در نوکلئوس‌اکامبنس، قشر پره‌فرونتال و تگمنتوم شکمی بعد از مورفین مزمن کاهش یافته است. با این حال، برخی مطالعات افزایش فسفوریلاسیون و فعالیت کاتالیزوری کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی در تگمنتوم شکمی را پس از مورفین مزمن گزارش کرده‌اند [16-14].
مسیرهای درون‌سلولی متعاقب فعال شدن سیگنالینگ فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز-گیرنده تروپومایسین کیناز بی در رشد و بقای سلول نقش دارند. مصرف مورفین منجر به ایجاد اختلالات زیادی در این مسیرها می‌شود [17].
بر اساس شواهد حاضر و اهمیت مسیر سیگنالینگ یادشده، در مطالعه حاضر تغییرات سطح پروتئین فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز و کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی فسفریله را در مغز جنین مادران معتاد به مورفین بررسی کنیم.
روش بررسی
حیوانات
در این مطالعه از موش‌های صحرایی نژاد ویستار ده تا دوازده هفته و در محدوده وزنی 260-240 گرم استفاده شده است. این حیوانات از انیستیتو پاستور ایران تهیه شده و در دمای کنترل شده 2±22 درجه سانتی‌گراد و رطوبت 50-40 درصد و چرخه تاریکی و روشنایی دوازده ساعته در قفس‌های استاندارد نگهداری شدند و دسترسی آزادانه به آب و مواد غذایی داشتند. تمام آزمایشات در چرخه روشنایی و زمان مشابه برای همه گروه‌ها انجام شده است. مطالعات بر اساس موازین و دستورالعمل کمیته اخلاق کار با حیوانات آزمایشگاهی دانشگاه علوم پزشکی آزاد انجام شد. تمام تمهیدات لازم به کار گرفته شد تا تعداد حیوانات مورد استفاده و میزان درد و رنج آن‌ها به حداقل برسد.
گروه‌های آزمایشی
در مطالعه حاضر، دو گروه (تعداد حیوان در هر گروه=8) بررسی شد. گروه کنترل فرزندان حیواناتی هستند که در طول بارداری به مدت نوزده روز آب مقطر را بدون مورفین خوراکی دریافت کرده‌اند. گروه آزمایش فرزندان حیواناتی هستند که در طول دوره بارداری مورفین خوراکی با دُزهای مختلف طبق الگوی زیر به همراه ساکاروز 3 درصد به مدت نوزده روز دریافت کرده‌اند.
روز اول و دوم 1/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم
روز سوم و چهارم 2 /0 میلی‌گرم بر کیلوگرم
روز پنجم و ششم 3 /0 میلی‌گرم بر کیلوگرم
روز هفتم تا نوزدهم 4 /0 میلی‌گرم بر کیلوگرم
سپس در روز نوزدهم بارداری جنین‌ها از بدن مادر خارج شده و پس از گیوتینه کردن، مغز آن‌ها به سرعت استخراج و جهت آزمایشات بعدی در نیتروژن مایع قرار گرفته و سپس در فریزر80- نگهداری شد.
وسترن بلات
بافت مغز با کمک بافر لیزکننده و طبق دستورالعمل یادشده در مطالعات پیشین [18]، لیز شده و عصاره سلولی استخراج شد. مغز هر یک از حیوانات درون هر ویال با بافر لیزکننده سه برابر وزن بافت مغز هموژن شد. سپس، بافت هموژن‌شده به مدت بیست دقیقه در دمای چهار درجه سانتی‌گراد و دور rpm12000 سانتریفیوژ شد. مایع شفاف رویی حاوی پروتئین‌های حاصل و سپس غلظت پروتئین‌ها به روش بردفورد اندازه‌گیری شد [19].
پس از این مرحله، مقدار برابر از پروتئین‌ها روی ژل الکتروفورز شد. در مرحله ایمنوبلاتینگ، باندهای پروتئینی جدا‌شده با روش الکتروفورز ژل پلی آکریل آمید-سدیم دودسیل سولفات به غشایی از جنس پلی وینیلیدن فلوراید (PVDF شرکت میلیپور) منتقل شد و نهایتاً میزان پروتئین‌های مورد مطالعه (فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز و یا pکیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی شرکت سل سیگنالینگ) توسط آنتی‌بادی اختصاصی شناسایی شد. سپس غشاها در معرض آنتی‌بادی ثانویه حاوی پراکسیداز (HRP شرکت شرکت سل سیگنالینگ) قرار گرفت.
در مرحله آخر برای فرایند آشکار‌سازی از روش کمولومینه‌سانس با استفاده از کیت الکتروکمی لومینسانس (ECL شرکت آمرشام بیوساینس) استفاده و باندها روی فیلم رادیولوژی (شرکت کداک) ظاهر شد. آنتی‌بادی بتا-اکتین (شرکت شرکت سل سیگنالینگ) به عنوان کنترل داخلی استفاده شد. نتایج نهایی به وسیله دانسیتومتری باندهای حاصل از وسترن بلات با کمک نرم‌افزار ایمج‌جی و با تقسیم دانسیته باند فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز یا کیناز تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی فسفریله بر میزان بتا-اکتین در همان گروه حاصل شد.
تجزیه و تحلیل آماری
تمام تحلیل‌های آماری با استفاده نرم‌افزار SPSS و برای بررسی معناداری بین گروه‌ها از آزمون مستقل تی تست استفاده شد. تمام داده‌ها به صورت میانگین±انحراف معیار نشان داده شده‌اند. تفاوت بین گروه‌ها با 05/0P< معنادار در نظر گرفته شد.
یافته‌ها
داده‌های حاصله از نتایج وسترن‌بلات و آنالیز آماری داده‌ها با کمک تی تست نشان داد که مواجهه مزمن با مورفین در دوره بارداری می‌تواند منجر به کاهش سطح فاکتور نروتروفیک فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز در مغز جنین‌های نوزده روزه شود (میانگین±انحراف معیار در گروه کنترل 02/0±49/0 و گروه آزمایش 05/0±27/0). این کاهش در مصرف مزمن مورفین به صورت معناداری در مقایسه نسبت به گروه کنترل قابل مشاهده بود (05/0P<) (تصویر شماره 1).
در ادامه میزان کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی فسفریله در مغز جنین‌های نوزده روزه بررسی شد. نتایج حاصل وسترن بلات حاکی از کاهش این پروتئین فسفریله در گروه مواجه‌شده با مورفین در دوران جنینی بود (میانگین±انحراف معیار در گروه کنترل: 015/0±62/0 و گروه آزمایش: 04/0±36/0).
بررسی‌های تی تست نشان داد که در گروه آزمایش مقدار کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی فسفریله در مغز به صورت معناداری در مقایسه با جنین‌های گروه کنترل کاهش پیدا می‌کند (05/0P<) (تصویر شماره 2).
بحث
برخی مطالعات گذشته به بررسی اثر تزریق مورفین مزمن در دوران بارداری بر میزان بیان فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز در مغز زاده‌ها پرداخته‌اند. با وجود این، مطالعات کمی تا‌کنون مکانیسم اثر مورفین مزمن در دوران جنینی و مسیر سیگنالینگ فرودست گیرنده فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز درگیر در این اثرات را بررسی کرده‌اند. در اینجا ما نشان دادیم که مورفین مزمن قادر است منجر به ایجاد تغییر در سطح پروتئین در مغز جنین‌های نوزده روزه شده و احتمالاً از طریق کاهش سطح فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز منجر به کاهش میزان کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی فسفریله و کاهش پلاستی‌سیته ساختاری در مغز در حال تکوین موش‌های صحرایی شود.
دوره جنینی و زمان نزدیک به تولد تغییرات سریعی در اندام‌های جنین شکل می‌گیرد که مغز نیز از این قاعده مستثنا نیست. در این دوره جنین حساسیت بالایی نسبت به تأثیر عوامل محیطی و شکل‌دهنده دارد. در این دوره، محرک یا آسیب وارده موجب اثرات طولانی‌مدت یا دائمی شده و می‌تواند باعث تغییرات رفتاری و اجتماعی فرد در دوران بزرگسالی شود. البته این اثرات و نتایج آن به زمان مواجهه و مراحل تکوین وابستگی زیادی دارد. از این اثر به عنوان برنامه‌ریزی یاد شده و حمایت‌های زیادی از فرضیه برنامه‌ریزی جنینی در جهت کنترل کیفیت سلامت در بزرگسالی وجود دارد [21 ،20].
مطالعات انجام‌شده بر اثرات بلند‌‌مدت مواجهه با مواد اوپیوئیدی قبل از تولد بر تکوین عصبی نوزادان کافی نیست. قرار گرفتن در معرض مواد اوپیوئیدی مانند مورفین در طی دوره بحرانی تکوین عصبی می‌تواند منجر به تغییرات دائمی در شکل‌پذیری سیناپسی و عملکرد مغز شود. به عنوان مثال، برخی از این تغییرات ساختاری و عملکردی در مغز حیوانات بالغ منجر به افزایش فعالیت حرکتی، اختلال در حافظه، یادگیری و کاهش سازگاری با شرایط استرس‌زا می‌شوند. قرار گرفتن در معرض مورفین قبل از تولد باعث افزایش میزان گیرنده‌های مواد اوپیوئیدی در نوکلئوس اکامبنس و در آمیگدال، یعنی ساختارهای مغزی مرتبط با سیستم پاداش دارویی می‌شود [22].
قرار گرفتن مزمن در معرض مورفین در موش صحرایی به تنظیم نوروپلاستی‌سیته سیناپسی در نواحی پس سیناپسی سیستم لیمبیک منجر می‌شود که باعث ایجاد اثرات مداوم بر سازماندهی مجدد اتصالات سیناپسی در مناطقی می‌شود که ارتباط مستقیمی با انگیزش، پاداش و یادگیری در بزرگسالی دارند. این تغییرات دائمی بوده و حتی پس از قطع مواجهه با مورفین باقی می‌مانند. به علاوه، قرار گرفتن در معرض مورفین مزمن در دوره‌های قبل از تولد و اوایل زایمان باعث کاهش چشمگیر در حجم مغز، تراکم نورونی و رشد دندریتی می‌شود.
در حال حاضر، اطلاعات کاملی از نحوه تغییرات ساختاری القاشده توسط اوپیوئیدها در دسترس نیست، اما با توجه به نقش حیاتی سیگنالینگ مسیر پروتئین‌های فرودست مسیر سیگنالینگ گیرنده تروپومایسین کیناز بی-گیرنده تروپومایسین کیناز بی از طریق فسفریله در میانجیگری اثرات گیرنده نوع 3 دوپامین [24 ،23] و با توجه به نقش این مسیر سیگنالینگ سلولی در بروز شکل‌پذیری سیناپسی، به نظر می‌رسد که احتمالاً استفاده مزمن مورفین پیش از تولد، از این طریق منجر به کاهش شکل‌پذیری سیناپسی در نورون‌ها در مراحل اولیه تکوین سیستم عصبی می‌شود. شاهد این مدعی کاهش سطح فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز در مغز جنین‌ها درست قبل از تولد است.
یکی از مسیرهای سیگنالینگ مهم فعال‌شونده در اثر عملکرد فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز در مغز، مسیر فسفریلاسیون پروتئین‌های واسط مانند کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی است. سیگنالینگ کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی در هر دو نوع گیرنده گیرنده متیل آسپارتات و AMPA نقش ایفا می کند [25] و به این‌دلیل می‌تواند در تقویت طولانی‌مدت و پلاستی‌سیتی سیناپسی فعال‌شونده توسط فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز نقش داشته باشد. برخی مطالعات قبل نشان‌داده‌اند که مورفین قادر است از طریق فعال کردن پروتئین‌کیناز C منجر به فسفریله و فعال شدن کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی شده و از این طریق نوروژنز را در مغز مهار کند [26].
از طرف دیگر، به تازگی گزارش شده که فسفوریلاسیون کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی در هسته اکومبنس [14]، کورتکس پریفرونتال و ناحیه تگمنتوم شکمی بعد از مورفین مزمن کاهش یافته است[27]. این مشاهده تأیید‌کننده نتایج حاصل از آزمایش ما و در تطابق با اثر کاهش شاخه‌های عصبی القاشده توسط مورفین در این مناطق در حیوانات وابسته به مورفین است. با این حال، برخی مطالعات افزایش فسفوریلاسیون و فعالیت کاتالیزوری کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی، در ناحیه تگمنتوم شکمی پس از مورفین مزمن را گزارش کرده‌اند [28 ،16].
بررسی ما نیز حاکی از کاهش عملکرد و نقش مسیر فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز-کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی در پلاستی‌سیتی ساختاری در نورون‌های در حال تکوین در جنین‌های موش‌های صحرایی مواجه‌شده با مورفین و اثر احتمالی مورفین پیش از تولد بر کاهش شکل‌پذیری نورونی است. برای تعیین درستی این یافته‌های ناسازگار، مطالعات بیشتری لازم است.
نتیجه‌گیری
نتایج مطالعه حاضر نشان داد که مواجهه مزمن با مورفین قبل از تولد می‌تواند شکل‌پذیری ساختاری مغز موش‌های صحرایی در حال رشد را تحت تأثیر قرار داده و آن را کاهش دهد. این احتمال وجود دارد که مورفین این اثر را با کاهش سطح فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز اعمال کند که این، در‌نهایت فسفوریلاسیون کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی را کاهش می‌دهد.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه دارای مصوبه کمیته اخلاق دانشکده داروسازی و علوم دارویی دانشگاه علوم پزشکی آزاد اسلامی تهران با کد IR.IAU.PS.REC.1398.119 است.
حامی مالی
این تحقیق هیچ کمک مالی از سازمان های مالی در بخش های عمومی، تجاری یا غیر انتفاعی دریافت نکرد.
مشارکت نویسندگان
تمام نویسندگان در طراحی، اجرا و نگارش همه بخش‌های پژوهش حاضر مشارکت داشته‌اند.
تعارض منافع
نویسندگان این مقاله تعارض در منافع ندارند.
تشکر و قدردانی
این پژوهش با مساعدت جناب آقای دکتر محمد ناصحی و امکانات آزمایشگاهی ایشان صورت پدیرفته است که از تمامی کمک‌هایشان تشکر و قدردانـی مـیشود.
تکوین مدارهای عصبی مغز پستانداران در دوران قبل از تولد و اوایل تولد تحت تأثیر عوامل محیطی قرار می‌گیرند و نقش مهمی در دوران نوجوانی و جوانانی دارد. از این دوره به عنوان «دوره بحرانی رشد مغز» یاد می‌شود [1]. اعتیاد یک بیماری زیست‌شناختی، روان‌شناختی و اجتماعی است که به دنبال استفاده از مواد مخدر یا دارو بدون توجه به عواقب ناخوشایند آن باعث وابستگی فرد می‌شود [2].
به دنبال مصرف مواد اعتیاد‌آور، برخی از نواحی مغز که موجب بروز پاداش و سبب احساس لذت می‌شوند، تحریک می‌شود [3]. مورفین از خانواده اپیوئیدها دارای گیرنده‌های اختصاصی در غشای نورون‌های مغز است [4]. به نظر می‌رسد برخی از نواحی مغز مانند تگمنتوم شکمی، هسته اکومبنس، قسمت قدامی و جانبی تالاموس، بخش هیپوکامپ و آمیگدال گیرنده‌های مورفینی دارند [5].
سازوکارهای پیشنهادی نشان می‌دهد که اوپیات‌ها به صورت حاد میزان برانگیختگی نورون‌ها را از طریق فعال کردن کانال‌های K+ و مهار دپلاریزاسیون آهسته کانال‌های کاتیونی غیر‌اختصاصی را از طریق پروتئین G مهاری کاهش می‌دهند [6].
مطالعات نشان داده است که پروتئین کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی در پلاستی‌سیته عصبی نقش مهمی دارد. از طرف دیگر، پروتئین کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی تأثیر پروتئین فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز را که عامل پلاستی‌سیته سیناپسی است، میانجیگری می‌کند. فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز یکی از مهم‌ترین فاکتورهای عصبی است که به عنوان عامل پلاستی‌سیته سیناپسی در عملکرد شناختی و یادگیری و تشکیل حافظه نقش دارد [7]. بررسی‌ها نشان داده که در صورت سوء‌مصرف مواد، مقدار این پروتئین در مغز، به‌خصوص آمیگدال و نوکلئوس اکامبنس افزایش پیدا می‌کند [8].
بسیاری از مطالعات نشان داده‌اند که مصرف مورفین در دوران بارداری تأثیر طولانی‌مدت بر ساختار و عملکرد مدارهای عصبی زاده‌ها دارد. قرار گرفتن در معرض مورفین در دوران جنینی، در موش‌های صحرایی نر بالغ، منجر به کاهش تراکم گیرنده‌های اوپیوئیدی در ژیروس دندانه‌ای هیپوکمپ، بدون تغییر تراکم این گیرنده‌ها در نواحی CA1 و CA3 هیپوکامپ می‌شود [9]. به علاوه ، نشان داده شده است که مصرف مورفین در دوران بارداری و شیردهی، منجر به کاهش گیرنده متیل آسپارتات و میزان فسفریلاسیون پروتئن باند شونده با جزء پاسخ دهنده به ای ام پی حلقوی در مغز فرزندان موش چهارده روزه می‌شود [10].
علاوه بر تأثیر بر بیان گیرنده‌ها و فاکتورهای نسخه‌برداری، قرار گرفتن در معرض مورفین مزمن باعث تغییر در قابلیت انعطاف‌پذیری سیناپسی می‌شود [9]. شواهدی وجود دارد که مواجهه پیش از تولد با مورفین، اثرات طولانی‌مدتی بر شکل‌پذیری سیناپسی می‌گذارد [11]. نتایج یک مطالعه در سال 2015 نشان داد که در معرض بودن جنین موش صحرایی با دُزهای مزمن مورفین منجر به کاهش مقادیر فاکتور رشد عصبی فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز در هیپوکمپ می‌شود [12]. همین‌طور یک مطالعه دیگر کاهش بیان پیش‌ساز فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز را در اثر مواجهه مزمن با مورفین در دوره جنینی نشان داده است [13].
اثرات فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز از طریق چندین گیرنده سلولی وساطت می‌شوند. یکی از این گیرنده‌ها، گیرنده تروپومایسین کیناز بی است. پروتئین کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی به عنوان یکی از پروتئین‌های فرودست مسیر سیگنالینگ گیرنده تروپومایسین کیناز بی-گیرنده تروپومایسین کیناز بی از طریق فسفریله شدن فعال می‌شود. این پروتئین پس از فعال شدن مستقیماً پروتئین پروتئن باند شونده با جزء پاسخ دهنده به ای ام پی حلقوی را فعال کرده تا به عنوان یک فاکتور رونویسی منجر به شروع فرایند رونویسی از ژن‌های دخیل در پلاستی‌سیته سیناپسی شود. با وجود اهمیت این مسیر، نقش اوپیوئیدها روی بیان کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی هنوز کاملاً مشخص نیست.
به تازگی، گزارش شده که فسفوریلاسیون کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی در نوکلئوس‌اکامبنس، قشر پره‌فرونتال و تگمنتوم شکمی بعد از مورفین مزمن کاهش یافته است. با این حال، برخی مطالعات افزایش فسفوریلاسیون و فعالیت کاتالیزوری کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی در تگمنتوم شکمی را پس از مورفین مزمن گزارش کرده‌اند [16-14].
مسیرهای درون‌سلولی متعاقب فعال شدن سیگنالینگ فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز-گیرنده تروپومایسین کیناز بی در رشد و بقای سلول نقش دارند. مصرف مورفین منجر به ایجاد اختلالات زیادی در این مسیرها می‌شود [17].
بر اساس شواهد حاضر و اهمیت مسیر سیگنالینگ یادشده، در مطالعه حاضر تغییرات سطح پروتئین فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز و کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی فسفریله را در مغز جنین مادران معتاد به مورفین بررسی کنیم.
روش بررسی
حیوانات
در این مطالعه از موش‌های صحرایی نژاد ویستار ده تا دوازده هفته و در محدوده وزنی 260-240 گرم استفاده شده است. این حیوانات از انیستیتو پاستور ایران تهیه شده و در دمای کنترل شده 2±22 درجه سانتی‌گراد و رطوبت 50-40 درصد و چرخه تاریکی و روشنایی دوازده ساعته در قفس‌های استاندارد نگهداری شدند و دسترسی آزادانه به آب و مواد غذایی داشتند. تمام آزمایشات در چرخه روشنایی و زمان مشابه برای همه گروه‌ها انجام شده است. مطالعات بر اساس موازین و دستورالعمل کمیته اخلاق کار با حیوانات آزمایشگاهی دانشگاه علوم پزشکی آزاد انجام شد. تمام تمهیدات لازم به کار گرفته شد تا تعداد حیوانات مورد استفاده و میزان درد و رنج آن‌ها به حداقل برسد.
گروه‌های آزمایشی
در مطالعه حاضر، دو گروه (تعداد حیوان در هر گروه=8) بررسی شد. گروه کنترل فرزندان حیواناتی هستند که در طول بارداری به مدت نوزده روز آب مقطر را بدون مورفین خوراکی دریافت کرده‌اند. گروه آزمایش فرزندان حیواناتی هستند که در طول دوره بارداری مورفین خوراکی با دُزهای مختلف طبق الگوی زیر به همراه ساکاروز 3 درصد به مدت نوزده روز دریافت کرده‌اند.
روز اول و دوم 1/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم
روز سوم و چهارم 2 /0 میلی‌گرم بر کیلوگرم
روز پنجم و ششم 3 /0 میلی‌گرم بر کیلوگرم
روز هفتم تا نوزدهم 4 /0 میلی‌گرم بر کیلوگرم
سپس در روز نوزدهم بارداری جنین‌ها از بدن مادر خارج شده و پس از گیوتینه کردن، مغز آن‌ها به سرعت استخراج و جهت آزمایشات بعدی در نیتروژن مایع قرار گرفته و سپس در فریزر80- نگهداری شد.
وسترن بلات
بافت مغز با کمک بافر لیزکننده و طبق دستورالعمل یادشده در مطالعات پیشین [18]، لیز شده و عصاره سلولی استخراج شد. مغز هر یک از حیوانات درون هر ویال با بافر لیزکننده سه برابر وزن بافت مغز هموژن شد. سپس، بافت هموژن‌شده به مدت بیست دقیقه در دمای چهار درجه سانتی‌گراد و دور rpm12000 سانتریفیوژ شد. مایع شفاف رویی حاوی پروتئین‌های حاصل و سپس غلظت پروتئین‌ها به روش بردفورد اندازه‌گیری شد [19].
پس از این مرحله، مقدار برابر از پروتئین‌ها روی ژل الکتروفورز شد. در مرحله ایمنوبلاتینگ، باندهای پروتئینی جدا‌شده با روش الکتروفورز ژل پلی آکریل آمید-سدیم دودسیل سولفات به غشایی از جنس پلی وینیلیدن فلوراید (PVDF شرکت میلیپور) منتقل شد و نهایتاً میزان پروتئین‌های مورد مطالعه (فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز و یا pکیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی شرکت سل سیگنالینگ) توسط آنتی‌بادی اختصاصی شناسایی شد. سپس غشاها در معرض آنتی‌بادی ثانویه حاوی پراکسیداز (HRP شرکت شرکت سل سیگنالینگ) قرار گرفت.
در مرحله آخر برای فرایند آشکار‌سازی از روش کمولومینه‌سانس با استفاده از کیت الکتروکمی لومینسانس (ECL شرکت آمرشام بیوساینس) استفاده و باندها روی فیلم رادیولوژی (شرکت کداک) ظاهر شد. آنتی‌بادی بتا-اکتین (شرکت شرکت سل سیگنالینگ) به عنوان کنترل داخلی استفاده شد. نتایج نهایی به وسیله دانسیتومتری باندهای حاصل از وسترن بلات با کمک نرم‌افزار ایمج‌جی و با تقسیم دانسیته باند فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز یا کیناز تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی فسفریله بر میزان بتا-اکتین در همان گروه حاصل شد.
تجزیه و تحلیل آماری
تمام تحلیل‌های آماری با استفاده نرم‌افزار SPSS و برای بررسی معناداری بین گروه‌ها از آزمون مستقل تی تست استفاده شد. تمام داده‌ها به صورت میانگین±انحراف معیار نشان داده شده‌اند. تفاوت بین گروه‌ها با 05/0P< معنادار در نظر گرفته شد.
یافته‌ها
داده‌های حاصله از نتایج وسترن‌بلات و آنالیز آماری داده‌ها با کمک تی تست نشان داد که مواجهه مزمن با مورفین در دوره بارداری می‌تواند منجر به کاهش سطح فاکتور نروتروفیک فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز در مغز جنین‌های نوزده روزه شود (میانگین±انحراف معیار در گروه کنترل 02/0±49/0 و گروه آزمایش 05/0±27/0). این کاهش در مصرف مزمن مورفین به صورت معناداری در مقایسه نسبت به گروه کنترل قابل مشاهده بود (05/0P<) (تصویر شماره 1).
در ادامه میزان کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی فسفریله در مغز جنین‌های نوزده روزه بررسی شد. نتایج حاصل وسترن بلات حاکی از کاهش این پروتئین فسفریله در گروه مواجه‌شده با مورفین در دوران جنینی بود (میانگین±انحراف معیار در گروه کنترل: 015/0±62/0 و گروه آزمایش: 04/0±36/0).
بررسی‌های تی تست نشان داد که در گروه آزمایش مقدار کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی فسفریله در مغز به صورت معناداری در مقایسه با جنین‌های گروه کنترل کاهش پیدا می‌کند (05/0P<) (تصویر شماره 2).
بحث
برخی مطالعات گذشته به بررسی اثر تزریق مورفین مزمن در دوران بارداری بر میزان بیان فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز در مغز زاده‌ها پرداخته‌اند. با وجود این، مطالعات کمی تا‌کنون مکانیسم اثر مورفین مزمن در دوران جنینی و مسیر سیگنالینگ فرودست گیرنده فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز درگیر در این اثرات را بررسی کرده‌اند. در اینجا ما نشان دادیم که مورفین مزمن قادر است منجر به ایجاد تغییر در سطح پروتئین در مغز جنین‌های نوزده روزه شده و احتمالاً از طریق کاهش سطح فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز منجر به کاهش میزان کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی فسفریله و کاهش پلاستی‌سیته ساختاری در مغز در حال تکوین موش‌های صحرایی شود.
دوره جنینی و زمان نزدیک به تولد تغییرات سریعی در اندام‌های جنین شکل می‌گیرد که مغز نیز از این قاعده مستثنا نیست. در این دوره جنین حساسیت بالایی نسبت به تأثیر عوامل محیطی و شکل‌دهنده دارد. در این دوره، محرک یا آسیب وارده موجب اثرات طولانی‌مدت یا دائمی شده و می‌تواند باعث تغییرات رفتاری و اجتماعی فرد در دوران بزرگسالی شود. البته این اثرات و نتایج آن به زمان مواجهه و مراحل تکوین وابستگی زیادی دارد. از این اثر به عنوان برنامه‌ریزی یاد شده و حمایت‌های زیادی از فرضیه برنامه‌ریزی جنینی در جهت کنترل کیفیت سلامت در بزرگسالی وجود دارد [21 ،20].
مطالعات انجام‌شده بر اثرات بلند‌‌مدت مواجهه با مواد اوپیوئیدی قبل از تولد بر تکوین عصبی نوزادان کافی نیست. قرار گرفتن در معرض مواد اوپیوئیدی مانند مورفین در طی دوره بحرانی تکوین عصبی می‌تواند منجر به تغییرات دائمی در شکل‌پذیری سیناپسی و عملکرد مغز شود. به عنوان مثال، برخی از این تغییرات ساختاری و عملکردی در مغز حیوانات بالغ منجر به افزایش فعالیت حرکتی، اختلال در حافظه، یادگیری و کاهش سازگاری با شرایط استرس‌زا می‌شوند. قرار گرفتن در معرض مورفین قبل از تولد باعث افزایش میزان گیرنده‌های مواد اوپیوئیدی در نوکلئوس اکامبنس و در آمیگدال، یعنی ساختارهای مغزی مرتبط با سیستم پاداش دارویی می‌شود [22].
قرار گرفتن مزمن در معرض مورفین در موش صحرایی به تنظیم نوروپلاستی‌سیته سیناپسی در نواحی پس سیناپسی سیستم لیمبیک منجر می‌شود که باعث ایجاد اثرات مداوم بر سازماندهی مجدد اتصالات سیناپسی در مناطقی می‌شود که ارتباط مستقیمی با انگیزش، پاداش و یادگیری در بزرگسالی دارند. این تغییرات دائمی بوده و حتی پس از قطع مواجهه با مورفین باقی می‌مانند. به علاوه، قرار گرفتن در معرض مورفین مزمن در دوره‌های قبل از تولد و اوایل زایمان باعث کاهش چشمگیر در حجم مغز، تراکم نورونی و رشد دندریتی می‌شود.
در حال حاضر، اطلاعات کاملی از نحوه تغییرات ساختاری القاشده توسط اوپیوئیدها در دسترس نیست، اما با توجه به نقش حیاتی سیگنالینگ مسیر پروتئین‌های فرودست مسیر سیگنالینگ گیرنده تروپومایسین کیناز بی-گیرنده تروپومایسین کیناز بی از طریق فسفریله در میانجیگری اثرات گیرنده نوع 3 دوپامین [24 ،23] و با توجه به نقش این مسیر سیگنالینگ سلولی در بروز شکل‌پذیری سیناپسی، به نظر می‌رسد که احتمالاً استفاده مزمن مورفین پیش از تولد، از این طریق منجر به کاهش شکل‌پذیری سیناپسی در نورون‌ها در مراحل اولیه تکوین سیستم عصبی می‌شود. شاهد این مدعی کاهش سطح فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز در مغز جنین‌ها درست قبل از تولد است.
یکی از مسیرهای سیگنالینگ مهم فعال‌شونده در اثر عملکرد فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز در مغز، مسیر فسفریلاسیون پروتئین‌های واسط مانند کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی است. سیگنالینگ کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی در هر دو نوع گیرنده گیرنده متیل آسپارتات و AMPA نقش ایفا می کند [25] و به این‌دلیل می‌تواند در تقویت طولانی‌مدت و پلاستی‌سیتی سیناپسی فعال‌شونده توسط فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز نقش داشته باشد. برخی مطالعات قبل نشان‌داده‌اند که مورفین قادر است از طریق فعال کردن پروتئین‌کیناز C منجر به فسفریله و فعال شدن کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی شده و از این طریق نوروژنز را در مغز مهار کند [26].
از طرف دیگر، به تازگی گزارش شده که فسفوریلاسیون کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی در هسته اکومبنس [14]، کورتکس پریفرونتال و ناحیه تگمنتوم شکمی بعد از مورفین مزمن کاهش یافته است[27]. این مشاهده تأیید‌کننده نتایج حاصل از آزمایش ما و در تطابق با اثر کاهش شاخه‌های عصبی القاشده توسط مورفین در این مناطق در حیوانات وابسته به مورفین است. با این حال، برخی مطالعات افزایش فسفوریلاسیون و فعالیت کاتالیزوری کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی، در ناحیه تگمنتوم شکمی پس از مورفین مزمن را گزارش کرده‌اند [28 ،16].
بررسی ما نیز حاکی از کاهش عملکرد و نقش مسیر فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز-کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی در پلاستی‌سیتی ساختاری در نورون‌های در حال تکوین در جنین‌های موش‌های صحرایی مواجه‌شده با مورفین و اثر احتمالی مورفین پیش از تولد بر کاهش شکل‌پذیری نورونی است. برای تعیین درستی این یافته‌های ناسازگار، مطالعات بیشتری لازم است.
نتیجه‌گیری
نتایج مطالعه حاضر نشان داد که مواجهه مزمن با مورفین قبل از تولد می‌تواند شکل‌پذیری ساختاری مغز موش‌های صحرایی در حال رشد را تحت تأثیر قرار داده و آن را کاهش دهد. این احتمال وجود دارد که مورفین این اثر را با کاهش سطح فاکتور نورتروفیک مشتق‌شده از مغز اعمال کند که این، در‌نهایت فسفوریلاسیون کیناز فعال‌شونده با سیگنال‌های خارج‌سلولی را کاهش می‌دهد.
ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه دارای مصوبه کمیته اخلاق دانشکده داروسازی و علوم دارویی دانشگاه علوم پزشکی آزاد اسلامی تهران با کد IR.IAU.PS.REC.1398.119 است.
حامی مالی
این تحقیق هیچ کمک مالی از سازمان های مالی در بخش های عمومی، تجاری یا غیر انتفاعی دریافت نکرد.
مشارکت نویسندگان
تمام نویسندگان در طراحی، اجرا و نگارش همه بخش‌های پژوهش حاضر مشارکت داشته‌اند.
تعارض منافع
نویسندگان این مقاله تعارض در منافع ندارند.
تشکر و قدردانی
این پژوهش با مساعدت جناب آقای دکتر محمد ناصحی و امکانات آزمایشگاهی ایشان صورت پدیرفته است که از تمامی کمک‌هایشان تشکر و قدردانـی مـیشود.
نوع مطالعه: مقاله پژوهشي |
موضوع مقاله:
فیزیولوژی
دریافت: 1400/9/16 | پذیرش: 1400/11/16 | انتشار: 1400/11/10
دریافت: 1400/9/16 | پذیرش: 1400/11/16 | انتشار: 1400/11/10
فهرست منابع
1. Volkow ND, Morales M. The brain on drugs: From reward to addiction. Cell. 2015; 162(4):712-25. [DOI:10.1016/j.cell.2015.07.046] [PMID] [DOI:10.1016/j.cell.2015.07.046]
2. Nestler EJ. Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction. Nat Rev Neurosci. 2001; 2(2):119-28. [DOI:10.1038/35053570] [PMID] [DOI:10.1038/35053570]
3. Ruffle JK. Molecular neurobiology of addiction: What's all the (Δ) FosB about? Am J Drug Alcohol Abuse. 2014; 40(6):428-37. [DOI:10.3109/00952990.2014.933840] [PMID] [DOI:10.3109/00952990.2014.933840]
4. Snyder SH. Opiate receptors in the brain. N Engl J Med. 1977; 296(5):266-71. [DOI:10.1056/NEJM197702032960511] [PMID] [DOI:10.1056/NEJM197702032960511]
5. Zarrindast M-R, Rezayof A, Sahraei H, Haeri-Rohani A, Rassouli Y. Involvement of dopamine D1 receptors of the central amygdala on the acquisition and expression of morphine-induced place preference in rat. Brain Res. 2003; 965(1-2):212-21. [DOI:10.1016/S0006-8993(02)04201-4] [DOI:10.1016/S0006-8993(02)04201-4]
6. Bardo MT. Neuropharmacological mechanisms of drug reward: Beyond dopamine in the nucleus accumbens. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12(1-2):37-67. [DOI:10.1615/CritRevNeurobiol.v12.i1-2.30] [PMID] [DOI:10.1615/CritRevNeurobiol.v12.i1-2.30]
7. Velı́šek L, Šlamberová R, Vathy I. Prenatal morphine exposure suppresses mineralocorticoid receptor-dependent basal synaptic transmission and synaptic plasticity in the lateral perforant path in adult male rats. Brain Res Bull. 2003; 61(6):571-6. [DOI:10.1016/S0361-9230(03)00194-1] [DOI:10.1016/S0361-9230(03)00194-1]
8. Gholami A, Haeri-Rohani A, Sahraie H, Zarrindast M-R. Nitric oxide mediation of morphine-induced place preference in the nucleus accumbens of rat. Eur J Pharmacol. 2002; 449(3):269-77. [DOI:10.1016/S0014-2999(02)02038-1] [DOI:10.1016/S0014-2999(02)02038-1]
9. Yang SN, Liu CA, Chung MY, Huang HC, Yeh GC, Wong CS, et al. Alterations of postsynaptic density proteins in the hippocampus of rat offspring from the morphine‐addicted mother: Beneficial effect of dextromethorphan. Hippocampus. 2006; 16(6):521-30. [DOI:10.1002/hipo.20179] [PMID] [DOI:10.1002/hipo.20179]
10. Yang SN, Huang LT, Wang CL, Chen WF, Yang CH, Lin SZ, et al. Prenatal administration of morphine decreases CREBSerine‐133 phosphorylation and synaptic plasticity range mediated by glutamatergic transmission in the hippocampal CA1 area of cognitive‐deficient rat offspring. Hippocampus. 2003; 13(8):915-21. [DOI:10.1002/hipo.10137] [PMID] [DOI:10.1002/hipo.10137]
11. Ito Y, Tabata K, Makimura M, Fukuda H. Acute and chronic intracerebroventricular morphine infusions affect long-term potentiation differently in the lateral perforant path. Pharmacol Biochem Behav. 2001; 70(2-3):353-8. [DOI:10.1016/S0091-3057(01)00618-9] [DOI:10.1016/S0091-3057(01)00618-9]
12. Ahmadalipour A, Sadeghzadeh J, Vafaei AA, Bandegi AR, Mohammadkhani R, Rashidy-Pour A. Effects of environmental enrichment on behavioral deficits and alterations in hippocampal BDNF induced by prenatal exposure to morphine in juvenile rats. Neuroscience. 2015; 305:372-83. [DOI:10.1016/j.neuroscience.2015.08.015] [PMID] [DOI:10.1016/j.neuroscience.2015.08.015]
13. Nasiraei-Moghadam S, Sherafat MA, Safari M-S, Moradi F, Ahmadiani A, Dargahi L. Reversal of prenatal morphine exposure-induced memory deficit in male but not female rats. J Mol Neurosci. 2013; 50(1):58-69. [DOI:10.1007/s12031-012-9860-z] [PMID] [DOI:10.1007/s12031-012-9860-z]
14. Muller DL, Unterwald EM. In vivo regulation of extracellular signal-regulated protein kinase (ERK) and protein kinase B (Akt) phosphorylation by acute and chronic morphine. J Pharmacol Exp Ther. 2004; 310(2):774-82. [DOI:10.1124/jpet.104.066548] [PMID] [DOI:10.1124/jpet.104.066548]
15. García-Fuster M-J, Miralles A, García-Sevilla JA. Effects of opiate drugs on Fas-associated protein with death domain (FADD) and effector caspases in the rat brain: Regulation by the ERK1/2 MAP kinase pathway. Neuropsychopharmacology. 2007; 32(2):399-411. [DOI:10.1038/sj.npp.1301040] [PMID] [DOI:10.1038/sj.npp.1301040]
16. Liu Y, Wang Y, Jiang Z, Wan C, Zhou W, Wang Z. The extracellular signal-regulated kinase signaling pathway is involved in the modulation of morphine-induced reward by mPer1. Neuroscience. 2007; 146(1):265-71. [DOI:10.1016/j.neuroscience.2007.01.009] [PMID] [DOI:10.1016/j.neuroscience.2007.01.009]
17. Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, et al. IRS2-Akt pathway in midbrain dopamine neurons regulates behavioral and cellular responses to opiates. Nature neuroscience. 2007;10(1):93. [DOI:10.1038/nn1812] [PMID] [DOI:10.1038/nn1812]
18. Rostami F, Oryan S, Ahmadiani A, Dargahi L. Morphine preconditioning protects against LPS-induced neuroinflammation and memory deficit. Journal of Molecular Neuroscience. 2012;48(1):22-34. [DOI:10.1007/s12031-012-9726-4] [PMID] [DOI:10.1007/s12031-012-9726-4]
19. Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem. 1976; 72(1-2):248-54. [DOI:10.1016/0003-2697(76)90527-3] [DOI:10.1016/0003-2697(76)90527-3]
20. Mercadante S, Arcuri E, Santoni A. Opioid-induced tolerance and hyperalgesia. CNS Drugs. 2019; 33(10):943-55. [DOI:10.1007/s40263-019-00660-0] [PMID] [DOI:10.1007/s40263-019-00660-0]
21. Davis EP, Sandman CA. The timing of prenatal exposure to maternal cortisol and psychosocial stress is associated with human infant cognitive development. Child Development. 2010; 81(1):131-48. [DOI:10.1111/j.1467-8624.2009.01385.x] [PMID] [PMCID] [DOI:10.1111/j.1467-8624.2009.01385.x]
22. Chiang Y-C, Hung T-W, Lee CW-S, Yan J-Y, Ho K. Enhancement of tolerance development to morphine in rats prenatally exposed to morphine, methadone, and buprenorphine. J Biomed Sci. 2010; 17(1):1-10. [DOI:10.1186/1423-0127-17-46] [PMID] [PMCID] [DOI:10.1186/1423-0127-17-46]
23. Schneider JS, Marshall CA, Keibel L, Snyder NW, Hill MP, Brotchie JM, et al. A novel dopamine D3R agonist SK609 with norepinephrine transporter inhibition promotes improvement in cognitive task performance in rodent and non-human primate models of Parkinson's disease. Exp Neurol. 2021; 335:113514. [DOI:10.1016/j.expneurol.2020.113514] [PMID] [PMCID] [DOI:10.1016/j.expneurol.2020.113514]
24. Guillin O, Griffon N, Bezard E, Leriche L, Diaz J, Gross C, et al. Brain-derived neurotrophic factor controls dopamine D3 receptor expression: Therapeutic implications in Parkinson's disease. Eur J Pharmacol. 2003; 480(1-3):89-95. [DOI:10.1016/j.ejphar.2003.08.096] [PMID] [DOI:10.1016/j.ejphar.2003.08.096]
25. Cunha C, Brambilla R, Thomas KL. A simple role for BDNF in learning and memory? Front Mol Neurosci. 2010; 3:1. [DOI:10.3389/neuro.02.001.2010] [PMID] [PMCID] [DOI:10.3389/neuro.02.001.2010]
26. Kibaly C, Xu C, Cahill CM, Evans CJ, Law P-Y. Non-nociceptive roles of opioids in the CNS: Opioids' effects on neurogenesis, learning, memory and affect. Nat Rev Neurosci. 2019; 20(1):5-18. [DOI:10.1038/s41583-018-0092-2] [PMID] [PMCID] [DOI:10.1038/s41583-018-0092-2]
27. Ferrer‐Alcón M, J. García‐Fuster M, La Harpe R, García‐Sevilla J. Long‐term regulation of signalling components of adenylyl cyclase and mitogen‐activated protein kinase in the pre‐frontal cortex of human opiate addicts. J Neurochem. 2004; 90(1):220-30. [DOI:10.1111/j.1471-4159.2004.02473.x] [PMID] [DOI:10.1111/j.1471-4159.2004.02473.x]
28. Berhow MT, Hiroi N, Nestler EJ. Regulation of ERK (extracellular signal regulated kinase), part of the neurotrophin signal transduction cascade, in the rat mesolimbic dopamine system by chronic exposure to morphine or cocaine. J Neurosci. 1996; 16(15):4707-15. [DOI:10.1523/JNEUROSCI.16-15-04707.1996] [PMID] [PMCID] [DOI:10.1523/JNEUROSCI.16-15-04707.1996]
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
حق تالیف (کپی رایت) برای مولفان محفوظ است.
صاحب امتیاز: دانشگاه علوم پزشکی قم
ناشر: انتشارات دانشگاه علوم پزشکی قم
شاپا چاپی: 7799-1375
شاپا الکترونیک: 1375-2008
ایمیل مجله: journal@muq.ac.ir
j.muq.ac@gmail.com
